Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Forschungsansätze
Die Forschung zur Behandlung von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) konzentriert sich vor allem auf die Entwicklung einer Gentherapie, aber auch auf Optionen, die Leber zu entlasten und eine AAT-Substitutionstherapie zu vereinfachen.
Wissenschaftliche Beratung:
Prof. Dr. med. Timm Greulich, Universitätsklinikum Marburg, DZL
Dr. rer. med. Martina Veith, Universitätsklinikum Marburg, DZL
Gentherapie bei AAT-Mangel
Da die Erkrankung durch eine einzige definierte Genmutation verursacht wird, suchen Forschende nach Möglichkeiten,
- das defekte Gen durch ein gesundes zu ersetzen oder
- die Mutation direkt zu korrigieren,
so dass wieder ausreichend funktionsfähiges Alpha-1-Antitrypsin gebildet wird.
Um genetische Informationen zu verändern, steht aktuell die als „Genschere“ bekannt gewordene CRISPR-Cas-Technik im Mittelpunkt der Forschung, die es ermöglicht, DNA an präzisen Stellen zu schneiden, zu entfernen oder neue Gene einzufügen.
Hierzu gibt es in Bezug auf die AATM-Mutationen im SERPINA-1-Gen erste Tierversuche. Derzeit existiert noch keine zugelassenen Gentherapie für Menschen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM).
Ein anderer Ansatz ist, nicht die Erbinformation in der DNA, sondern die „Arbeitsinformation“ in ihrer temporären Abschrift – der Ribonukleinsäure (RNA) – zu verändern. Dadurch reduziert sich das Risiko für unerwünschte dauerhafte Mutationen durch eine Gentherapie. Aktuell vermelden Forschende erste experimentelle Erfolge einer RNA-Therapie bei Menschen mit PI*ZZ-Mutation. Hier ist jedoch weitere klinische Forschung notwendig, bis eine mögliche Zulassung absehbar ist.
Medikamentöser Schutz der Leber bei AAT-Mangel
Bislang gibt es für AATM-Betroffene mit Leberbeteiligung keine spezifische Therapie, um die Leber vor Schäden durch fehlgebildetes, sich anstauendes Alpha-1-Antitrypsin zu schützen. Ein Forschungsteam der Europäischen Referenznetzwerke für seltene Erkrankungen (ERNs) mit Beteiligung der Uniklinik RWTH Aachen arbeitet aktuell daran, das zu ändern.
Hoffnungsträger ist das Medikament Fazirsiran, ein sogenanntes RNA-Interferenz-Therapeutikum. Dieses soll die Produktion des falsch gefalteten Alpha-1-Antitrypsins bremsen, sodass die Leber entlastet wird und sich regenerieren kann. Laufende Phase-II-Studien zeigen einen vielversprechenden Behandlungseffekt. Bis zu einer möglichen Zulassung ist aber noch weitere Forschung zur Wirksamkeit und Sicherheit notwendig.
Inhalation von AAT
Ein weiterer therapeutischer Ansatz, an dem Forschende arbeiten, ist die Inhalation von AAT. So soll das fehlende Eiweiß direkt an den Ort mit dem größten Bedarf, nämlich in die Lunge, gebracht werden.
Hier zeigte eine 12-wöchige Phase-II-Studie mit 36 Menschen mit AATM vielversprechende Ergebnisse: Die mit inhalativem AAT behandelten Personen zeigten im Vergleich zur Placebo-Gruppe statistisch eindeutig (signifikant) höhere Spiegel von funktionalem Alpha-1-Antitrypsin. Gleichzeitig reduzierten sich die schädlichen Proteasen und die Entzündungsaktivität in der Lunge.
Auch zu diesem Ansatz sind jedoch noch weitere Forschungsarbeiten nötig, bevor ein solches Medikament eventuell im klinischen Alltag eingesetzt werden kann.
Register für Personen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Register für Patient:innen sollen dabei helfen, mehr über Krankheiten zu erfahren. So zum Beispiel über den Verlauf, mögliche Risikofaktoren oder auch die therapeutische Versorgung der Betroffenen. Gerade bei seltenen Erkrankungen wie dem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel sind Register hilfreich, denn mit ihrer Hilfe ist es möglich, die Daten von größeren Betroffenenzahlen zu erfassen und auszuwerten, um so verlässliche Rückschlüsse auf die Erkrankung ziehen zu können.
In Deutschland gibt es zum Bespiel das Deutsche Alpha-1-Antitrypsin Register.
Auf europäischer Ebene wurde 2019 das Projekt EARCO gestartet, kurz für European Alpha-1 Research Collaboration. Dies ist ein paneuropäisches Netzwerk aus Forschenden und klinischen Expert:innen zum AATM. Ein Kerninhalt des Projektes ist der Aufbau eines europäischen AAT-Registers.
Ziel des Projekts ist es, für Betroffene weltweit eine frühe AATM-Diagnostik zu ermöglichen, den natürlichen Verlauf der Erkrankung besser zu verstehen und die Versorgung von Patient:innen zu verbessern.
Quellen
- Erion, D.M. et al.: Editing Approaches to Treat Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. In: Chest 2025, 167 (2): 444-452
- Wave Life Sciences: Wave Life Sciences Announces First-Ever Therapeutic RNA Editing in Humans Achieved in RestorAATion-2 Trial of WVE-006 in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, Pressemeldung vom 16.10.2024 (Letzter Abruf: 22.01.2026)
- Uniklinik RWTH Aachen: Neuartiges Medikament: Hilfe für Betroffene der seltenen Stoffwechselerkrankung Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. Pressemeldung vom 04.07.2022 (Letzter Abruf: 22.01.2026)
- Strnad P et al. Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency. In: N Engl J Med. 2022, 387 (6): 514-524
- Clark, V.C. et al.: Fazirsiran for Adults With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Liver Disease: A Phase 2 Placebo Controlled Trial (SEQUOIA). In: Gastroenterology 2024, 167 (5): 1008-1018.e5
- Brantly, M. et al.: Inhaled alpha-1 antitrypsin (AAT) restores lower respiratory tract protease-antiprotease homoeostasis and reduces inflammation in AAT-deficient individuals: a randomised phase 2 study. In: ERJ Open Res. 2025,11 (1): 00537-2024
- European Alpha-1 Research Collaboration (EARCO): EARCO Registry (Letzter Abruf: 22.01.2026)
- Miravitlles, M. et al.: The European Alpha-1 Research Collaboration (EARCO): a new ERS Clinical Research Collaboration to promote research in alpha-1 antitrypsin deficiency. In: Eur Respir J. 2019, 53 (2): 1900138
- Banuls, Lucia et al.: Gene Therapy in Rare Respiratory Diseases: What Have We Learned So Far? J Clin Med 2020, 9 (8): 2577
Letzte Aktualisierung: 22.01.2026
