Mukoviszidose: Forschungsansätze

Das interdisziplinäre Forschungsprogramm des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) hat zum Ziel, die Entstehungsmechanismen von cystischer Fibrose besser zu verstehen. Damit wollen die Forschenden neue therapeutische Angriffspunkte finden, mit denen sich die Behandlung der Erkrankung verbessern und Lungenschäden vermeiden lassen. Auch eine optimierte Diagnostik und ein besseres Monitoring sind Bestandteil der Forschung.

Ein Hauptaugenmerk der Forschenden ist es, die Funktion des CFTR-Kanals (CFTR = Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) noch besser zu verstehen.

Auch die mikrobielle Besiedlung der Atemwege (Mikrobiom) ist Gegenstand der Forschung. Die Lunge jedes Menschen besitzt ein individuelles Mikrobiom, also eine Lebensgemeinschaft kleinster Organismen wie Bakterien, Viren und Pilzen – ähnlich wie im Darm, auch wenn die Lunge deutlich dünner besiedelt ist. Bei Mukoviszidose-Betroffenen weicht die Zusammensetzung der Mikroben von jener in einer gesunden Lunge ab. Häufig herrscht hier ein Ungleichgewicht (Dysbiose) zugunsten von krankheitserregenden Bakterien wie Staphylococcus aureus oder Pseudomonas aeruginosa. Forschende des DZL und der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) haben unter anderem herausgefunden, dass das Mikrobiom bei Kindern mit und ohne cystische Fibrose sich in den ersten drei Lebensjahren kaum unterscheidet. Erst danach entwickelte sich im Rahmen der Studie bei erkrankten Kindern eine Dysbiose. Möglicherweise ist das ein wichtiger Hinweis für ein therapeutisches Fenster vor dem dritten Lebensjahr; weitere Forschungen laufen.  

Unter anderem zeigen aktuelle Auswertungen der Erbinformationen sämtlicher Mikroorganismen der Atemwege (sog. Metagenom), dass das Mikrobiom sich zwar ab dem dritten Lebensjahr in charakteristischer Weise verändert – aber dennoch läuft dieser Prozess bei jedem und jeder Betroffenen mit anderen Schwerpunkten und in unterschiedlicher Geschwindigkeit ab. Eine wichtige Gemeinsamkeit ist die Verarmung von „guten“ (kommensalen) Bakterienarten. Diese Prozesse beginnen schon, bevor die ersten Symptome der Atemwege auftreten. DZL-Forschende mutmaßen, dass sich hier weiteres therapeutisches Potenzial verbergen könnte.

Im Hinblick auf eine frühzeitige Diagnose soll die Forschung ebenfalls intensiviert werden. Kinder mit Mukoviszidose werden mit einer gesunden Lunge geboren. Entzündungen und Lungenschäden bilden sich frühzeitig, ohne dass klinische Symptome beobachtbar wären. Auch dies deutet darauf hin, dass es ein Zeitfenster gibt, währenddessen therapeutische Maßnahmen den Ausbruch der Erkrankung zu verhindern oder zumindest hinausschieben könnten.

Die Forschenden haben es sich daher zur Aufgabe gemacht, eine Mukoviszidose-Studiengruppe, die CF-Neugeborenen-Kohorte aufzubauen, die all jene Kinder umfasst, bei denen im Rahmen eines Neugeborenenscreenings frühzeitig Mukoviszidose diagnostiziert wird.

Bei dieser Studiengruppe erfolgt dann eine Langzeitbeobachtung des Krankheitsverlaufs. Außerdem können durch klinische Studien neue vorbeugende und therapeutische Methoden getestet werden. 

Beispielsweise konnten die Forschenden zeigen, dass sich eine Magnetresonanztomografie (MRT) der Lunge zur Lungenfunktionsmessung bei Kleinkindern mit cystischer Fibrose eignet. Mit der strahlungsfreien MRT-Untersuchung können auch Rückschlüsse auf den jeweiligen Stand der Lungenerkrankung gezogen werden. In einer DZL-Studie, die Vorschulkinder über vier Jahre begleitete, zeigte sich, dass eine regelmäßige MRT-Kontrolle den Zustand und die Entwicklung der Lunge sogar bei symptomfreien Kindern sehr genau dokumentieren kann. Zudem stellte sich heraus, dass ein früher Therapiebeginn sich günstig auf die Entwicklung der Atemwege auswirkte. Eine Arbeitsgruppe am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) prüft derzeit, wie eine Künstliche Intelligenz dabei helfen könnte, die MRT-Ergebnisse noch präziser für Prognose, Therapieentscheidungen und Verlaufskontrollen einzusetzen.

Die meisten Menschen mit Mukoviszidose entwickeln im ersten Lebensjahr Krankheitssymptome. Eine Minderheit wird aber aufgrund atypischer Ausprägung der CFTR-Störungen erst im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter diagnostiziert. Die DZL-Teams haben daher eine Diagnose-Plattform entwickelt, um Funktionsstörungen im CFTR zu erkennen und somit auch für diese Betroffenen mit atypischer Symptomatik die Therapie möglichst früh beginnen zu können, ohne dass schon schwere Lungenschäden aufgetreten sind.

Neue Therapieansätze werden vorab in präklinischen Studien am speziellen Mukoviszidose-Mausmodell untersucht. Ein Beispiel hierfür ist die Behandlung mit Molekülen, die den Teufelskreis aus Infektion, Entzündung und Gewebeumbau in der Mukoviszidose-Lunge durchbrechen sollen. Forschende aus Gießen und Heidelberg verfolgen mehrere Ansätze, um die überschießende Entzündungsreaktion in den Atemwegen lahmzulegen.

Auch ein Team der Charité Universitätsmedizin Berlin und der University of California forschen derzeit an einem neuen Wirkstoff, einer schleimlösenden Substanz mit dem Namen MUC-031. Sie könnte zukünftig dabei helfen, den bei Mukoviszidose typischen zähen Schleim effektiver zu lösen als herkömmliche Mukolytika. Auch hierfür gab es bereits vielversprechende Ergebnisse im Tiermodell.

Den wohl größten Quantensprung in der internationalen Mukoviszidose-Forschung gab es bei der Entwicklung von Mutationstyp-spezifischen Therapien. Dazu gehören verschiedene Substanzen, die die Funktion der CFTR-Ionenkanals verstärken, sog. Potentiatoren, oder Substanzen, die die Synthese und den intrazellulären Transport der fehlerhaften CFTR-Eiweißes verbessern, sog. Korrektoren, die einzeln oder in bestimmten Kombinationen zum Einsatz kommen.  Für eine besonders große Patient:innengruppe effektiv zeigt sich eine im Jahr 2020 zugelassene Dreifachtherapie aus den Wirkstoffen Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor. Eine aktuelle Studie zeigt, dass die Therapie dafür sorgt, dass die Atemwegssekrete weniger zäh sind und bakterielle Infektionen sowie Entzündungsprozesse in der Lunge langfristig zurückgehen. Forscherteams arbeiten derzeit daran, die Therapie mit diesen CFTR-Modulatoren noch gezielter zu gestalten und effektiv mit weiteren Wirkstoffen zu ergänzen.

Hier finden Sie aktuelle klinische Studien zum Thema „Mukoviszidose“.

• Pust, M.M. et al. The human respiratory tract microbial community structures in healthy and cystic fibrosis infants. NPJ Biofilms Microbiomes. 2020;6:61.
• Pienkowska, K. et al. The Cystic Fibrosis Upper and Lower Airway Metagenome. Microbiol Spectr. 2023;11:e0363322.
• Wielpütz, M. O. et al.: Multicentre standardisation of chest MRI as radiation-free outcome measure of lung disease in young children with cystic fibrosis.  J Cyst Fibros. 2018;17:518-527.  
• Stahl, M. et al. Magnetic Resonance Imaging Detects Progression of Lung Disease and Impact of Newborn Screening in Preschool Children with Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204:943-953.
• Klimes, F. et al. Effect of CFTR modulator therapy with elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on pulmonary ventilation derived by 3D phase-resolved functional lung MRI in cystic fibrosis patients. Eur Radiol. 2023 Aug 7.
• Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL): Künstliche Intelligenz als diagnostischer Berater. Stand: 09/2022.
• Addante, A. et al. A novel thiol-saccharide mucolytic for the treatment of muco-obstructive lung diseases. Eur Respir J. 2023;61:2202022.
• Sawicki, G.S., et al.: Sustained benefit from ivacaftor demonstrated by combining clinical trial and cystic fibrosis patient registry data. In: Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192:836-842
• Tümmler, B. (Hrsg): Mutation-specific therapies in cystic fibrosis. Bremen: UNI-MED Science, 2nd Edition 2022.
• Barry P.J. et al. Triple Therapy for Cystic Fibrosis Phe508del-Gating and -Residual Function Genotypes. N Engl J Med. 2021;385:815-825.
• Middleton, P.G. et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med. 2019 Nov 7;381(19):1809-1819.
• Schaupp, L. et al. Longitudinal effects of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on sputum viscoelastic properties, airway infection and inflammation in patients with cystic fibrosis. Eur Respir J. 2023;62:2202153.
• Dittrich, A.M. et al. Use of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor leads to changes in detection frequencies of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa dependent on age and lung function in people with CF. Int J Infect Dis. 2023 Nov 28:S1201-9712(23)00774-9.
• Stanke, F. et al. Changes in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein expression prior to and during elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor therapy. Front Pharmacol. 2023;14:1114584.
• Graeber, S.Y. et al. Effects of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Therapy on Lung Clearance Index and Magnetic Resonance Imaging in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two F508del Alleles. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206:311-320.
• Graeber, S.Y. et al. Effects of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Therapy on CFTR Function in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two F508del Alleles. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205:540-549.

Letzte Aktualisierung: 11.12.2023