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Lungs preparation
Michael Haggenmueller

Lungenfibrose: Aktuelle Forschungsansätze

Die Erforschung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) verläuft parallel auf zwei Ebenen: Zum einen wollen Forschende die Krankheits-Entstehung besser verstehen. Dazu entschlüsseln sie die Krankheitsmechanismen auf molekularer Ebene. Gleichzeitig nutzen sie diese Erkenntnisse, um daraus neue Ansatzpunkte für eine mögliche Therapie abzuleiten. Mit einigen auf diese Weise gefundenen Wirkstoffen laufen bereits klinische Studien.

Wissenschaftliche Beratung:
Prof. Dr. Antje Prasse, Medizinische Hochschule Hannover

Die Erforschung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) verläuft parallel auf zwei Ebenen: Zum einen wollen Forschende die Krankheits-Entstehung besser verstehen. Dazu entschlüsseln sie die Krankheitsmechanismen auf molekularer Ebene. Gleichzeitig nutzen sie diese Erkenntnisse, um daraus neue Ansatzpunkte für eine mögliche Therapie abzuleiten. Mit einigen auf diese Weise gefundenen Wirkstoffen laufen bereits klinische Studien.

Wissenschaftliche Beratung:
Prof. Dr. Antje Prasse, Medizinische Hochschule Hannover

Video: Welche Forschungsansätze gibt es zur Lungenfibrose?

Interview mit Prof. Jürgen Behr

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Vernetzte Forschung: IPF Register

Eines der weltweit größten Register für IPF, das INSIGHTS-IPF Register, wird unter Federführung des Comprehensive Pneumology Centers München in Deutschland betrieben.

An 20 deutschen Lungen-Zentren werden dabei Daten von zahlreichen IPF-Betroffenen gesammelt. Ziel ist es, aktuelle Befunde zur Diagnostik, Therapie und zu den Ergebnissen der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) in der täglichen Praxis über einen langen Zeitraum hinweg zu dokumentieren. Die Daten sollen Aufschluss darüber geben, wie Betroffene mit IPF im klinischen Alltag tatsächlich therapiert werden, und wie die idiopathische Lungenfibrose diagnostiziert wird. In verschiedenen Studien haben die Forschenden bereits die Lebensqualität und Versorgung der Patient:innen dokumentiert sowie Analysen zu Kostenaspekten ermöglicht.

 Inzwischen wurde das INSIGHTS-IPF Register vom INSIGHTS-ILD Register abgelöst, das speziell die Gesundheitstrends bei Betroffenen mit progressiv fibrosierender interstitieller Lungenerkrankung (PF-ILD) beobachten soll. Daneben gibt es auch ein Register auf europäischer Ebene, das Euopean IPF Registry, kurz eurIPFreg. Es dient auch als Biobank, in der europaweit Biomaterialien und Gesundheitsdaten von IPF-Betroffenen gesammelt werden.

Post-COVID-Lungenfibrose

Ein ganz neues Forschungsfeld hat sich im Rahmen der Pandemie mit dem SARS-CoV-2-Virus aufgetan: Etwa jede fünfte Person, die wegen eines schweren COVID-19-Verlaufs hospitalisiert wurde, entwickelte in der Folge eine Lungenfibrose. Die Diagnostik und Prognose dieser Komplikation steht aktuell im Fokus einiger Wissenschaftler:innen. So konnte ein internationales Forschungsteam etwa mithilfe eines hochmodernen bildgebenden Verfahrens – der Hierarchischen Phasen-Kontrast-Tomographie (HiP-CT) – erstmals die mosaikartigen Veränderungen der kleinen Lungenläppchen (Lobuli) und weitere Umbauprozesse infolge schwerer COVID-19-Verläufe darstellen. Sie identifizierten auch drei mögliche Biomarker von schweren Verläufen, die den Vernarbungsprozess anzustoßen scheinen. Möglicherweise finden sich hier neue therapeutische Ansätze. Auch der Effekt antifibrotischer und immunsuppressiver Wirkstoffe bei der Post-COVID-Lungenfibrose wird derzeit in Studien untersucht.

Lungenfibrose: Krankheitsmechanismen auf Zellebene

Hauptmerkmal fibrosierender Lungenerkrankungen ist eine übermäßige Produktion von Bindegewebe und damit eine Zerstörung der normalen Lungenarchitektur. Normalerweise wird das Stützgewebe der Lungenbläschen von speziellen Zellen, den sogenannten Fibroblasten gebildet. Diese sind bei Lungenfibrose-Patienten jedoch so verändert, dass die Struktur des Bindegewebes geschädigt wird.

Basalzellen und SRC-Signalweg

Eine internationale DZL-Forschungsgruppe am Standort Hannover konnte zeigen, dass die Basalzellen der Bronchien bei Menschen mit einer idiopathischen Lungenfibrose (IPF) auffällig verändert sind. Diese Zellen sitzen in den unteren Gewebsschichten des Atemwegs-Epithels und sind eigentlich dafür zuständig, dass abgestorbene Epithelzellen sich regenerieren. Bei IPF-Patient:innen verhalten diese Reservezellen sich atypisch und fördern fibrotische Prozesse. Das beobachteten die Forschenden in einem sogenannten 3D-Organoid-Modell, einer Nachbildung der Lunge aus Gewebezellen.

In einem neuartig entwickelten Mausmodell auf Grundlage humaner Basalzellen haben die Forschenden außerdem die Tyorsinkinase Src als treibenden Faktor für die IPF identifiziert. Dieses Protein ist ein wichtiges intrazelluläres Signalmolekül und bereits aus der Krebsforschung bekannt. Mit dem SRC-Inhibitor Saracatinib startete das Forschungsteam erste vielversprechende Versuche, fibrotische Prozesse herunterzuregeln, und legte somit den Grundstein für mögliche weitere Studien.

Der WNT-Signalweg

Ein anderer Forschungsansatz zielt auf die Beeinflussung des sogenannten Wnt-Signalwegs ab. Dieser zelluläre Regulationsmechanismus spielt unter anderem bei der embryonalen Lungenentwicklung eine Rolle. Forschende haben entdeckt, dass der Mechanismus auch bei Patient:innen mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) aktiv ist. Verschiedene Bestandteile des Wnt-Signalwegs stehen daher besonders im Fokus der aktuellen Forschung zu idiopathischer Lungenfibrose.   

Anfang 2016 wurde beispielsweise ein spezifischer Rezeptor des Wnt-Signalwegs als therapeutischen Angriffspunkt für die idiopathische Lungenfibrose entdeckt: Der Rezeptor Frizzled-8 (FZD8). Dieser spielt im Wnt-Signalweg eine wichtige Rolle: Wird FZD8 aktiviert, führt dies zu Veränderungen von zellulären Signalwegen, die bei der Ausbildung von fibrotischen Erkrankungen und möglicherweise auch anderen chronischen Lungenerkrankungen eine Rolle spielen. Durch diese Veränderungen werden Fibroblasten aktiviert, und es kommt zum Umbau des Lungengewebes. 

In den Fokus der Lungenfibrose-Forschung ist auch das Signalmolekül WNT-5A gerückt. Denn Untersuchungen haben gezeigt, dass es dafür verantwortlich ist, die Vermehrung von Bindegewebszellen in der Lunge anzuregen. So fanden Forschende heraus, dass bei Betroffenen mit IPF vermehrt extrazelluläre Vesikel auftreten, die WNT-5A transportieren. Bei Vesikeln handelt es sich um kleine Bläschen, die von Zellen freigesetzt werden und eine Vielzahl an Botenstoffen beinhalten können. Sie sind ein wichtiges Kommunikationsmittel zwischen Zellen und Organen und können dazu beitragen, dass Stoffe an andere Wirkungsorte im Körper gelangen.

Weiterführende Analysen in Zellkultur ergaben, dass die für Lungenfibrose typische Vernarbung des Gewebes zurückgeht, wenn weniger Vesikel vorhanden sind. In präklinischen Studien soll daher geprüft werden, ob sich die extrazellulären Vesikel als Biomarker oder auch für einen möglichen Behandlungsansatz für idiopathische Lungenfibrose eignen. Erste Mausmodell-Studien bestätigen bereits die Rolle von WNT-5A in den Atemwegen bei fibrotischen Umbauprozessen der Lunge.

N23Ps hemmen Fibroblasten-Aktivierung

Aktuell haben Forschende des DZL zusammen mit dem ILBD/CPC Helmholtz Zentrum München eine weitere Wirkstoffklasse mit antifibrotischem Effekt entdeckt: die N-(2-Butoxyphenyl)-3-(phenyl)acrylamide, kurz N23Ps. Diese Moleküle beeinflussen das Protein TGF1, das ein zentraler Akteur bei verschiedenen fibrotischen Erkrankungen ist, indem es die Fibroblasten mit wachstumsfördernden Signalen aktiviert.

Im Labor hatten die Forschenden in einem standardisierten Prozess eine ganze Reihe von kleinen Molekülen, die potenziell Ablagerungen in der extrazellulären Matrix (ECM) hemmen können, auf ihre Wirksamkeit an menschlichem Lungengewebe geprüft. Dabei fielen die N23Ps als möglicher neuartiger Wirkstoff auf. Bislang seien keine chemisch oder funktionell ähnlichen Moleküle als Wirkstoffe erforscht worden, so die Wissenschaftler:innen. Weitere präklinische Studien müssen folgen.

Der Transkriptionsfaktor FoxO3

Wissenschaftler:innen vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim sind Ende 2017 einem weiteren Molekül auf die Spur gekommen, das bei der Entstehung von idiopathischer Lungenfibrose eine Rolle spielen könnte. Dem Transkriptionsfaktor FoxO3, kurz für Forkhead-Box-Protein O3.

Im Zentrum ihrer Untersuchungen standen die Fibroblasten ene Bindegewebszellen – jene Bindegewebszellen, die normalerweise das Stützgewebe der Lungenbläschen bilden. Beim Vergleich von Fibroblasten von Gesunden mit denen von IPF-Patient:innen, stellten die Forschenden fest, dass FoxO3 in den Zellen der IPF-Betroffenen sehr viel weniger aktiv war, als in den Kontrollproben. Auch im Tiermodell bestätigten sich diese Ergebnisse.  Zudem konnten sie im Modell FoxO3 durch die Substanz UNC-01 wieder aktivieren, woraufhin sich die Lungenfibrose-Symptome zurückbildeten. Nach Angabe der Forschenden könnte FoxO3 daher auch ein guter Anknüpfpunkt für neue Therapieansätze bei Lungenfibrose sein.

Ungewollt aktivierte Immunoproteasomen

Einen weiteren Signalweg als Puzzlestein in der IPF-Genese entdeckte ein internationales Team mit Beteiligung des DZL-Standorts Borstel und von Helmholtz Munich: die Aktivierung sogenannter Immunoproteasomen. Diese Eiweißkomplexe stecken in den Immunzellen des Körpers und können durch spezielle Botenstoffe aktiviert werden. Sie sind Teil der erlernten Immunantwort. Die Forschenden fanden heraus, dass dieser Signalweg bei IPF-Betroffenen dauerhaft aktiviert ist, was dazu führt, dass bestimmte Immunzellen (CD8-positiven T-Zellen) sich gegen körpereigene Lungenzellen richten. Dieser Mechanismus könnte dazu beitragen, dass die IPF fortschreitet. Möglicherweise liegt in der Hemmung der Immunoproteasome ein weiterer therapeutischer Ansatz, den es zu erforschen gilt.

Monoklonaler Antikörper bei Lungenfibrose?

Große Hoffnungen in der US-amerikanischen IPF-Forschung hatte der monoklonale Antikörper Pamrevlumab geweckt, der gegen den bei IPF erhöhten Bindegewebswachstumsfaktor CTGF wirkt. Im Tiermodell und in einer Phase-2-Studie zeigte Pamrevlumab vielversprechende Ergebnisse. Die laufenden Phase-3-Studien wurden allerdings inzwischen eingestellt, da der Antikörper das Fortschreiten der Erkrankung und den Verlust der Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo nicht signifikant reduzieren konnte.

Zielgenauerer Einsatz der Medikamente

Ein weiterer wichtiger Baustein in der Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose ist die effektive Anwendung der Medikamente. Auch auf diesem Gebiet wird intensiv geforscht. Spezialist:innen für Inhalations-Therapien arbeiten in engem Kontakt mit den Grundlagenforschenden. Ihr Ziel: Der Wirkstoff soll in hoher Konzentration in die Lunge gelangen, während der übrige Körper möglichst wenig belastet wird. Bei einer Behandlung mit Antikörpern wäre das besonders wichtig.

Regenerationsprozesse verstehen

Die Lunge verfügt über eine Reihe von Fähigkeiten zur Geweberegeneration. Sie werden eingesetzt, um durch Umwelteinflüsse geschädigte Zellen zu ersetzen. Forschende haben beispielsweise die Proteinzusammensetzung des Lungengewebes in den verschiedenen Phasen der Geweberegeneration ermittelt. Dies trägt wesentlich auch dazu bei, die Krankheitsmechanismen bei Lungenfibrose besser zu verstehen.

Einfluss auf die Regeneration von Geweben hat auch die Zellalterung, oder Seneszenz. In Untersuchungen im Versuchsmodell und von Gewebsproben von IPF-Patienten konnten Forschende zeigen, dass Zellen im Alveolarepithel Marker für eine Seneszenz aufweisen. Diese Marker beeinflussen die Lungenfibrose gleich doppelt, denn zum einen verhindern sie die Teilung von Lungenzellen, wenn diese ersetzt werden müssen. Zum anderen scheiden seneszente Zellen Botenstoffe aus, die die Fibrose weiter vorantreiben. So kann die Zellalterung im Alveolarepithel also scheinbar zur Entstehung und Verschlechterung einer IPF beitragen. Auch diese neue Erkenntnis könnte ein möglicher Startpunkt für die Entwicklung neuer Therapien für Lungenfibrose sein.

Atemtraining: Was bringt’s?

Neben der Erforschung der Krankheitsmechanismen und der Entwicklung neuer pharmakologischer Therapieansätze ist es auch wichtig, dass symptomatisch unterstützende Ansätze nicht aus dem Blick der Wissenschaft geraten. So untersuchte kürzlich ein Forschungsteam aus Neu-Delhi, inwiefern ein Training der Atemmuskulatur zusätzliche Vorteile bei Menschen mit interstitiellen Lungenerkrankungen bietet. In der randomisierten, kontrollierten Studie zeigte sich: Ein gezieltes Atemtraining zusätzlich zur konventionellen Rehabilitation verbesserte die Kraft der Atemmuskulatur, die Atemkapazität und auch die Lebensqualität der Teilnehmenden. Den Autor:innen zufolge liegt hier ein noch nicht ausgeschöpftes Potenzial, um die Lebensqualität von Menschen mit Lungenfibrose und womöglich auch anderen pulmonalen Erkrankungen zu verbessern. Dazu ist weitere Forschung notwendig.

Quellen

  • Behr, J. et al. Survival and course of lung function in the presence or absence of antifibrotic treatment in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: long-term results of the INSIGHTS-IPF registry. Eur Respir J. 2020 Aug 13;56(2):1902279.
  • LMU Klinikum München: Forschungsbereiche - Interstitielle Lungenerkrankungen (Letzter Abruf: 13.12.2023)
  • eurIPFreg: European ILD Registry and Biobank (Letzter Abruf: 13.12.2023)
  • Ackermann, M. et al. The fatal trajectory of pulmonary COVID-19 is driven by lobular ischemia and fibrotic remodelling. EBioMedicine. 2022 Nov:85:104296.
  • Duong-Quy, S. et al. Post-COVID-19 Pulmonary Fibrosis: Facts—Challenges and Futures: A Narrative Review. Pulm Ther. 2023 Sep;9(3):295–307.
  • Martin-Medina, A. et al.: Increased Extracellular Vesicles Mediate WNT-5A Signaling in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. In: American journal of respiratory and critical care medicine 2018.
  • Carmo-Fernandes A. et al. The Pathogenic Role of Smooth Muscle Cell-Derived Wnt5a in a Murine Model of Lung Fibrosis. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Jul 31;14(8):755.
  • Gerckens, M. et al. Phenotypic drug screening in a human fibrosis model identified a novel class of antifibrotic therapeutic. Sci Adv. 2021 Dec 24;7(52):eabb3673.
  • Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL): Neue Wirkstoffe gegen Organfibrose entdeckt. 17.01.2022
  • Jaeger, B. et al. Airway basal cells show a dedifferentiated KRT17highPhenotype and promote fibrosis in idiopathic pulmonary fibrosis. Nat Commun. 2022 Sep 26;13(1):5637.
  • Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL): Bronchiale Basalzellen als entscheidender Treiber der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) entschlüsselt. 01.11.2022
  • Al-Tamari, H.M. et al.: FoxO3 an important player in fibrogenesis and therapeutic target for idiopathic pulmonary fibrosis. In: EMBO Molecular Medicine, online publiziert am 7.12.2017 
  • Max-Planck-Gesellschaft: Transkriptionsfaktor für Lungenfibrose verantwortlich. Pressemitteilung vom 19.12.2017 
  • Wang, X. et al. DNA sensing via the cGAS/STING pathway activates the immunoproteasome and adaptive T-cell immunity. EMBO J. 2023 Apr 17;42(8):e110597.
  • Richeldi, L. et al. Pamrevlumab, an anti-connective tissue growth factor therapy, for idiopathic pulmonary fibrosis (PRAISE): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2020 Jan;8(1):25-33.
  • FibroGen: FibroGen Announces Topline Results from Phase 3 ZEPHYRUS-1 Study of Pamrevlumab for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Pressemitteilung vom 26.06.2023
  • Zaki, S. et al. Does inspiratory muscle training provide additional benefits during pulmonary rehabilitation in people with interstitial lung disease? A randomized control trial. Physiother Theory Pract. 2023 Mar;39(3):518-528.
  • Lehmann, M. et al. (2017): Senolytic drugs target alveolar epithelial cell function and attenuate experimental lung fibrosis ex vivo. European Respiratory Journal, DOI: 10.1183/13993003.02367-2016
  • Ahangari, F. und Kaminski, N.: WNT5a in Extracellular Vesicles - A New Frontier for Pulmonary Fibrosis. In: American journal of respiratory and critical care medicine. 2018 Aug 9. doi: 10.1164/rccm.201807-1321ED.
  • Königshoff M. et al.: WNT1-inducible signaling protein-1 mediates pulmonary fibrosis in mice and is upregulated in humans with idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Invest. 2009; 119(4):772-87. Doi: 10.1172/JCI33950.
  • Aumiller, V. et al.: WNT/ß-catenin signaling induces IL-1ß eyperssion by alveolar epithelial cells in pulmonary fibrosis. Am J Respi r Cell Mol Biol 2013, 49(1):96-104
  • Behr, J. et al.: Positionspapier zur Bedeutung der forcierten Vitalkapazität für Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF). Pneumologie 2015, 69(8):455-8
  • Grimminger et al.: The role of tyrosine kinases in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. – Eur Respir J 2015, 45(5):1426-33
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Letzte Aktualisierung: 13.12.2023