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Regeneration der Lunge und Airway-Remodeling

Ob Regenwurm, Seestern oder Schwanzlurch – im Tierreich gibt es viele Beispiele dafür, dass sich Gliedmaßen und sogar ganze Organe neu bilden können, wenn es nötig ist.

Aber kann sich auch die Lunge regenerieren? Die Antwort lautet: So außergewöhnliche Regenerationsfähigkeiten wie manche Tiere besitzt die menschliche Lunge bei Weitem nicht. In gewissem Maße kann sich die Lunge aber durchaus regenerieren.

Wissenschaftliche Beratung:
Dr. Mareike Lehmann, Helmholtz Munich und Comprehensive Pneumology Center (CPC-M) Standort des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL)

Ob Regenwurm, Seestern oder Schwanzlurch – im Tierreich gibt es viele Beispiele dafür, dass sich Gliedmaßen und sogar ganze Organe neu bilden können, wenn es nötig ist.

Aber kann sich auch die Lunge regenerieren? Die Antwort lautet: So außergewöhnliche Regenerationsfähigkeiten wie manche Tiere besitzt die menschliche Lunge bei Weitem nicht. In gewissem Maße kann sich die Lunge aber durchaus regenerieren.

Wissenschaftliche Beratung:
Dr. Mareike Lehmann, Helmholtz Munich und Comprehensive Pneumology Center (CPC-M) Standort des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL)

Reparaturvorgänge in der Lunge

Die Regeneration der Lunge wird gefordert, wenn sie geschädigt wird – beispielsweise durch Infektionen mit Bakterien und Viren, oder durch Zigarettenrauch.

Wird unser Atemorgan verletzt, können neue Zellen auf verschiedenen Wegen gebildet werden.

  • Durch Teilung und Vermehrung von unbeschädigten noch vorhandenen Zellen.
  • Mithilfe von sogenannten Stammzellen oder Vorläuferzellen.

Diese Regenerationsprozesse laufen bei Lungenverletzungen allerdings zumeist nur eingeschränkt ab. Verglichen mit anderen Organen wie der Haut oder dem Darm, in denen permanent und in einer hohen Rate Zellen ersetzt werden, ist dieser sogenannte Zell-Turnover in den Atmungsorganen gesunder Erwachsener sogar auffällig gering.

Vor allem anhaltende, chronische Schädigungen der Lunge können statt gesunder Regeneration auch zu einem schädlichen strukturellen Umbau des Lungengewebes führen. Dieses sogenannte Remodeling, das bei fast allen chronischen Lungenerkrankungen eine Rolle spielt, ist also letztlich nichts anderes als das Ergebnis von fehlgeleiteten Reparaturprozessen in der Lunge. 

Drei R für eine gesunde Lunge

Reparatur, Remodeling und Regeneration der Lunge sind auf engste miteinander verbunden. So eng, dass Wissenschaftler:innen diese „drei R von Lungengesundheit und -krankheit“ in einer Übersichtsarbeit als den „Heiligen Gral der modernen Lungenbiologie“ bezeichneten.

Rund um den Globus arbeiten Forschende mit Hochdruck daran, die Rätsel um die dahinterstehenden Prozesse zu lösen. Ihr Ziel ist es, sie zu entschlüsseln und darauf basierend neue Therapien für bislang nicht heilbare Lungenerkrankungen wie COPD, Asthma, Mukoviszidose oder Lungenfibrose zu entwickeln.

Regeneration der Lunge

Für die Fähigkeit der Lunge sich zu regenerieren spielen Stammzellen oder Vorläuferzellen eine große Rolle. Stammzellen besitzen die Fähigkeit, sich zu reifen funktionsfähigen Zellen jeglicher Art zu entwickeln - zu differenzieren wie es in der Fachsprache heißt. Solange sie sich noch nicht zu speziellen Zelltypen weiterentwickelt haben, können sich Stammzellen durch Zellteilung zudem nahezu unbegrenzt vermehren.

Über die Atemluft steht unsere Lunge in direktem Kontakt mit der Außenwelt und ist damit schädlichen Einflüssen in größerem Maße ausgesetzt als zum Beispiel die Nieren oder die Milz. Dies gilt insbesondere für das Lungenepithel – also die oberste Schicht des Lungengewebes.

Wird das Lungenepithel verletzt, wandern Vorläuferzellen in die betroffene Region, vermehren sich dort und differenzieren sich zu bestimmten Zelltypen aus. In begrenztem Maße können sie so die Funktion des geschädigten Gewebes in der Lunge regenerieren.

In vielen Fällen ist eine selbstständige Regeneration der Lunge durch körpereigene Stamm- und Vorläuferzellen allerdings nicht möglich. Insbesondere bei Lungenkrankheiten, die genetisch bedingt sind. Die Regenerationsfähigkeit der Lunge nimmt zudem auch mit dem Alter ab und trägt damit zu der Entwicklung von altersbedingten chronischen Lungenerkrankungen wie der Lungenfibrose oder der COPD bei.

Kann sich die Lunge regenerieren? - Noch sind viele Fragen offen

Wenn es gelänge, die Vorläuferzellen in der Lunge dahingehend zu lenken, dass sie auch größere oder chronische Verletzungen des Lungengewebes korrekt reparieren, würde das die Lungenheilkunde revolutionieren.

Voraussetzung hierfür ist aber, dass sowohl die molekularen und zellulären Mechanismen der Regeneration der Lunge als auch die fehlgeleiteten Reparaturvorgänge, die hinter dem Remodeling stehen, bis ins Detail verstanden werden.

Zwar wird daran intensiv geforscht, aber noch sind viele Fragen offen. Grund ist sicherlich auch die ungeheure Komplexität unserer Atemwege: Für die Entwicklung und auch die Reparatur der Lunge müssen über vierzig verschiedenen Zelltypen interagieren. Und auch in der erwachsenen Lunge gibt es noch mehrere Typen von Vorläuferzellen, die sich jeweils zu bestimmten Typen von Lungenzellen entwickeln können, um dann geschädigtes Gewebe in der Lunge zu regenerieren.

Gesteuert und gelenkt wird dies über komplexe Signalwege, an denen eine Vielzahl verschiedener Botenstoffe und biochemisch aktiver Substanzen beteiligt ist. Angefangen von Entzündungsbotenstoffen, über Enzyme bis hin zu Wachstumsfaktoren.

Bei der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit COPD scheint es Veränderungen in den sogenannten Wnt- und Notch-Signalwegen zu geben, die dazu führen, dass sich Vorläuferzellen nicht in gesunde Atemwegszellen weiterentwickeln.

Mit Hilfe von Einzelzellanalysen konnten Forschende auch spezielle Kommunikationsnetzwerke zwischen verschiedenen Zelltypen identifizieren, die für die Reparatur von Lungengewebe durch Stammzellen wichtig sind, bei der Lungenfibrose aber scheinbar nicht richtig ablaufen und so zur Krankheitsentstehung beitragen. 

Stammzellen für die Lungenregeneration?

Wenn man die Prozesse der Regeneration von Gewebe grundlegend verstanden hat, könnten sogenannte pluripotente Stammzellen zukünftig neue therapeutische Optionen bieten. Im Fokus der Forschung stehen insbesondere die 2006 erstmals beschriebenen induzierten pluripotenten Stammzellen.

Was sind iPS-Zellen?

Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) sind eigentlich bereits entwickelte Körperzellen, die im Labor (in vitro) künstlich in den Zustand von Stammzellen zurückversetzt wurden, indem spezielle Gene, die sogenannten Pluripotenzfaktoren eingebracht wurden. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von Reprogrammierung.

Wie „echte“ Stammzellen können sich auch iPS-Zellen praktisch unbegrenzt vermehrt und sich in eine Vielzahl von Zelltypen weiterentwickeln. Durch den Reprogrammierungsprozess lassen sich so sogar krankheits- oder patientenspezifische Stammzelllinien gewinnen, indem man Zellen von Patient:innen zu iPS-Zellen reprogrammiert. 

Anwendungsmöglichkeiten in Stammzellen

Krankheitsspezifische Stammzelllinien könnten in Zukunft als völlig neue Werkzeuge für die Erforschung genetischer Erkrankungen dienen. Mit ihnen ist es möglich, komplexe Krankheiten und die zugrundeliegenden Mechanismen im Labor noch genauer zu erforschen. Auch neue Therapieansätze oder innovative medizinische Wirkstoffe könnten an den Stammzelllinien getestet werden.

Patientenspezifische iPS-Stammzelllinien könnten zukünftig Grundlage für Zelltherapieansätze sein, indem man aus den iPS-Zellen unterschiedliche patienteneigene Zellen herstellt und diese im Rahmen einer regenerativen Zelltherapie einsetzt.

Denkbar wäre es auch, Mutationen zu korrigieren, die der Auslöser verschiedener genetisch bedingter Lungenerkrankungen, wie Mukoviszidose, Alpha-1- Antitrypsinmangel oder Alveorlarproteinose sind.

Aus genetisch korrigierten Stammzellen könnten die „gesunden“ Zelltypen, wie Lungenepithelzellen oder Alveolarmakrophagen hergestellt werden, um diese im Rahmen einer Zelltherapie einzusetzen. 

Ob und wann aus solchen Forschungsansätze Therapien entwickelt werden, die bei Patient:innen mit chronischen Lungenerkrankungen zur Anwendung kommen, ist momentan noch nicht absehbar.

Airway Remodeling: Fehlgeleitete Reparatur der Lunge

Wird die Lunge anhaltend, chronisch geschädigt, zum Beispiel durch jahrelanges Rauchen oder wiederkehrende Infektionen, kann dies zum sogenannten Airway Remodeling führen: Statt funktionsfähiges Lungengewebe zu regenerieren und so Verletzungen und Schäden vollständig zu beheben, kommt es zu einem fehlerhaften Umbau der Lungenstruktur.

Remodeling ist also vereinfacht gesagt das Ergebnis einer fehlgesteuerten Reparatur in der Lunge. Dies beinhaltet beispielsweise die

  • vermehrte Einlagerung von Bindegewebe in die Wand der Bronchien,
  • eine Zunahme von schleimbildenden Drüsenzellen im Bronchialepithel oder 
  • ein verstärktes Wachstum von Muskelzellen in den Atemwegswänden.

Ein wichtiger Auslöser für den fehlerhaften Umbau sind nach aktuellem Wissenstand fortwährende Entzündungsprozesse in den Atemwegen.

Airway Remodeling spielt zentrale Rolle bei Lungenerkrankungen

Inzwischen steht auch fest, dass strukturelle Veränderungen der Lunge im Sinne eines solchen Remodeling bei der Entstehung praktisch aller chronischer Lungenerkrankungen eine zentrale Rolle spielen: von Asthma und COPD über Lungenfibrose und Mukoviszidose bis hin zum Lungenhochdruck.

Deshalb steht das Remodeling, ebenso wie die Regeneration der Lunge, im Fokus der medizinischen Lungenforschung. Weltweit arbeiten Wissenschaftler:innen daran, die treibenden Kräfte hinter den krankhaften Umbauprozessen zu entschlüsseln.

So konnte zum Beispiel schon gezeigt werden, dass bei der chronischen Lungenkrankheit Lungenfibrose entwicklungsrelevante Signalwege, wie der Wnt-Signalweg, zwar als möglicher Reparaturmechanismus aktiviert werden, es jedoch dadurch nicht zu einer erfolgreichen Reparatur der Lunge kommt, sondern im Gegenteil zum schädlichen Umbau der Lungenstruktur.

Auch bestimmte Proteine scheinen eine zentrale Rolle im Krankheitsgeschehen zu spielen und damit auch für künftige Therapien. Wenn es gelingt, die Produktion oder die Aktivität der Proteine zu hemmen, die das Airway Remodeling vorantreiben, könnten sich daraus neue Therapieansätze ergeben. 

Forschungsziel: Krankhaften Umbau der Lunge rückgängig machen

Wissenschaftler:innen fahnden auch nach Wegen, diese Veränderungen in der Lunge zumindest teilweise wieder rückgängig zu machen. Dass das grundsätzlich möglich ist, haben Forschende des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) im Tiermodell bereits gezeigt, indem sie Stoffe identifizierten und blockierten, die das Remodeling fördern.

Therapieansätze zu entwickeln, die dieses so genannte Reverse Remodeling fördern, ist eine der großen Hoffnungen für die zukünftige Behandlung von Lungenerkrankungen.

Aber auch hier steht noch nicht fest, wann und ob solche Forschungsansätze tatsächlich in Therapien enden, die im klinischen Alltag eingesetzt werden können. 

Quellen

  • Conlon et al.: Inhibition of LTβR-signaling activates Wnt-induced regeneration in lung. In: Nature, 2020 DOI: 10.1038/s41586-020-2882-8
  • Basil, M. C. et al.: Human distal airways contain a multipotent secretory cell that can regenerate alveoli. In: Nature, 2022, Mar 30. doi: 10.1038/s41586-022-04552-0
  • Alysandratos, K.-D. et al.: Patient-specific iPSCs carrying an SFTPC mutation reveal the intrinsic alveolar epithelial dysfunction at the inception of interstitial lung disease. In: Cell Reports, 2021 Aug 31;36(9):109636. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109636
  • Strunz, M. et al.: Alveolar regeneration through a Krt8+ transitional stem cell state that persists in human lung fibrosis. In: Nature Communications. 2020 Jul 16;11(1):3559. doi: 10.1038/s41467-020-17358-3.
  • Lehmann, M. et al.: Senolytic drugs target alveolar epithelial cell function and attenuate experimental lung fibrosis ex vivo. In: European Respiratory Journal, 2017 Aug 3;50(2):1602367. doi: 10.1183/13993003.02367-2016
  • Birkelbach, B. et al.: Linking progression of fibrotic lung remodeling and ultrastructural alterations of alveolar epithelial type II cells in the amiodarone mouse model. In: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015,309(1): L63-75
  • Kovacs, L. et al.: Activation of Calpain-2 by Mediators in Pulmonary Vascular Remodeling of Pulmonary Arterial Hypertension. – In: Am J Respir Cell Mol Biol. 2015 Aug 6
  • Staab-Weijnitz C. A. et al.: FK506-Binding Protein 10 is a Potential Novel Drug Target for Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am J Respir Crit Care Med. 2015 Aug 15;192(4):455-67
  • Beers, F. und Morrisey, E.: The three R’s of lung health and disease: repair, remodelling an regeneration. In: The Journal of Clinical Investigation, 2011, 121(6): 2065- 2073
  • Lau, A. et al.: Stem Cells and Regenerative Medicine in Lung Biology and Diseases. In Molecular Therapy, 2012, Mar 6 doi: 10.1038/mt.2012.37. [Epub ahead of print]
  • Kotton, D.N.: Next Generation regeneration: the Hope and Hype of Lung Stem Cell Research. In: American Journal Of Respiratory and Critical Care Medicine, 2012, Apr 19.
  • James, A.L. und Wenzel, S.: Clinical relevance of airway remodelling in airway disease. In: European Respiratory Journal, 2007, 30: 134-155
  • Uhl, F. et al.: Preclinical validation and imaging of Wnt-induced repair in human 3D lung tissue cultures.- in: EurRespir J 2015, 46: 1150–1166

Letzte Aktualisierung: 22.04.2022