Regeneration der Lunge und Airway-Remodeling

Die Lunge reagiert auf verschiedenen Wegen auf plötzliche und chronische Schädigungen. Unterscheiden lassen sich drei eng miteinander verbundene Prozesse:

• Reparatur: Kurzfristiges Verschließen und Stabilisieren entstandener Lungenschäden
• Remodeling: Struktureller Umbau des Lungengewebes während und nach der Reparatur
• Regeneration: Funktionelle Wiederherstellung des geschädigten Gewebes

Die Übergänge zwischen Reparatur, Remodeling und Regeneration der Lunge sind fließend, aber entscheidend. So entscheidend, dass Wissenschaftler:innen diese „drei R von Lungengesundheit und -krankheit“ in einer Übersichtsarbeit als den „Heiligen Gral der modernen Lungenbiologie“ bezeichneten.

Die Regeneration der Lunge ist nötig, wenn sie geschädigt wird – beispielsweise durch Infektionen mit Bakterien und Viren oder durch Zigarettenrauch.

Wird unser Atemorgan verletzt, können neue Zellen auf zwei verschiedenen Wegen gebildet werden:

1. Intakte Zellen der verletzten Struktur teilen sich
2. Stammzellen oder Vorläuferzellen differenzieren sich zu neuen, spezifischen Lungenzellen

Diese Regenerationsprozesse laufen bei Lungenschäden allerdings zumeist nur eingeschränkt ab. Weder im Alltag noch bei größeren Verletzungen ist die Lunge auf eine rasche und nahtlose Regeneration eingestellt.

Wird die Lunge anhaltend (chronisch) geschädigt, zum Beispiel durch jahrelanges Rauchen oder wiederkehrende Infektionen, kann dies zum sogenannten Airway Remodeling führen: Statt funktionsfähiges Lungengewebe zu regenerieren und so Verletzungen und Schäden vollständig zu beheben, kommt es zu einem fehlerhaften Umbau des Lungengewebes.

Remodeling ist also vereinfacht gesagt das Ergebnis einer fehlgesteuerten Reparatur in der Lunge. Dies beinhaltet beispielsweise:

• eine vermehrte Einlagerung von Bindegewebe in die Wand der Bronchien,
• eine Zunahme von schleimbildenden Drüsenzellen in der Bronchial-Schleimhaut oder 
• ein verstärktes Wachstum von Muskelzellen in den Atemwegswänden.

Ein wichtiger Auslöser für den fehlerhaften Umbau sind nach aktuellem Wissenstand fortwährende Entzündungsprozesse in den Atemwegen.

Inzwischen ist bekannt, dass strukturelle Veränderungen der Lunge im Sinne eines solchen Remodeling bei der Entstehung praktisch aller chronischer Lungenerkrankungen eine zentrale Rolle spielen: von Asthma und COPD über Lungenfibrose und Mukoviszidose bis hin zum Lungenhochdruck.

Rund um den Globus arbeiten Forschende mit Hochdruck daran, die Rätsel um die dahinterstehenden Prozesse zu lösen. Ihr Ziel ist es, sie zu entschlüsseln und darauf basierend neue Therapien für bislang nicht heilbare Lungenerkrankungen wie COPD, Asthma, Mukoviszidose oder Lungenfibrose zu entwickeln.

Für die Fähigkeit der Lunge sich zu regenerieren spielen Stammzellen sowie Vorläuferzellen eine große Rolle. 

• Stammzellen besitzen die Fähigkeit, sich zu reifen, funktionsfähigen Zellen jeglicher Art zu entwickeln (differenzieren) – zum Beispiel zu Nerven-, Blut- oder Lungenzellen.
• Vorläuferzellen gehen aus Stammzellen hervor. Sie können sich noch zu einer begrenzten Anzahl spezifischer Zellen (zum Beispiel bestimmten Zelltypen im Lungengewebe) entwickeln.

Solange sie sich noch nicht zu speziellen Zelltypen weiterentwickelt haben, können sich Stammzellen durch Zellteilung zudem nahezu unbegrenzt vermehren.

Über die Atemluft steht unsere Lunge in direktem Kontakt mit der Außenwelt und ist damit schädlichen Einflüssen in größerem Maße ausgesetzt als zum Beispiel die Nieren oder die Milz. Dies gilt insbesondere für das Lungenepithel – also die oberste Schicht des Lungengewebes.

Wird das Lungenepithel verletzt, sorgen bestimmte Botenstoffe dafür, dass Vorläuferzellen in die betroffene Region wandern. Dort vermehren sie sich und differenzieren sich zu bestimmten Zelltypen aus. In begrenztem Maße können sie so die Funktion des geschädigten Gewebes in der Lunge regenerieren.

In vielen Fällen ist eine selbstständige Regeneration der Lunge durch körpereigene Stamm- und Vorläuferzellen allerdings nicht möglich. Das gilt insbesondere bei dauerhafter Schadstoffbelastung (zum Beispiel durch Rauchen) und Lungenkrankheiten, die genetisch bedingt sind.

Die Regenerationsfähigkeit der Lunge nimmt zudem mit dem Alter ab. Das führt dazu, dass Erkrankungen wie COPD und Lungenfibrose bei älteren Menschen häufiger auftreten und bestehende Schäden weiter fortschreiten. Ein wichtiger Forschungsansatz ist daher, die Alterungsprozesse der Lunge zu verstehen – zum Beispiel, welche Signalwege sich in der Lunge verändern und warum mit zunehmendem Alter weniger Stammzellen aktiv sind.

Spannende Forschungsansätze für eine bessere Lungenregeneration sind:

• die Vorläuferzellen in der Lunge dahingehend zu lenken, dass sie auch größere oder chronische Verletzungen des Lungengewebes korrekt reparieren
• ein fehlerhaftes Airway-Remodeling zu bremsen oder sogar umzukehren

Voraussetzung hierfür ist aber, sowohl die molekularen und zellulären Mechanismen der Regeneration der Lunge als auch die fehlgeleiteten Reparaturvorgänge beim Remodeling im Detail zu verstehen.

Zwar wird daran intensiv geforscht, aber noch sind viele Fragen offen. Grund ist sicherlich auch die ungeheure Komplexität unserer Atemwege: Für die Entwicklung und auch die Reparatur der Lunge müssen über vierzig verschiedene Zelltypen interagieren. Und auch in der erwachsenen Lunge gibt es noch mehrere Typen von Vorläuferzellen, die sich jeweils zu bestimmten Typen von Lungenzellen entwickeln können, um dann geschädigtes Gewebe in der Lunge zu regenerieren.

Gesteuert und gelenkt wird dies über komplexe Signalwege, an denen eine Vielzahl verschiedener Botenstoffe und biochemisch aktiver Substanzen beteiligt ist. Dazu gehören:

• Entzündungsbotenstoffe wie Interleukine, die Immunzellen aktivieren und bremsen können
• Enzyme wie Matrixmetalloproteinasen und Elastase, die Reparatur- und Fibroseprozesse antreiben können
• Wachstumsfaktoren wie Wnt und FGF10, die wichtige Signalwege für die Zellteilung und Regeneration darstellen.

Bei der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit COPD scheint es Veränderungen in den sogenannten Wnt- und Notch-Signalwegen zu geben, die dazu führen, dass sich Vorläuferzellen nicht in gesunde Atemwegszellen weiterentwickeln.

Mit Hilfe von Einzelzellanalysen konnten Forschende auch spezielle Kommunikationsnetzwerke zwischen verschiedenen Zelltypen identifizieren, die für die Reparatur von Lungengewebe durch Stammzellen wichtig sind, bei der Lungenfibrose aber scheinbar nicht richtig ablaufen und so zur Krankheitsentstehung beitragen. 

Bestimmte Botenstoffe und Wachstumsfaktoren könnten so auch ein therapeutisches Potenzial haben. So erforschte ein internationales Team unter Beteiligung des DLZ die Bedeutung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors FGF10. Dieser ist in der Lunge von Menschen mit der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung COPD reduziert, was wiederum das Risiko für ein Lungenemphysem und Pulmonale Hypertonie (PH) zu erhöhen scheint. Im Mausmodell zeigte sich: Eine Überexpression von FGF10 aktiviert die Regeneration und kann bereits entstandene Schäden zum Teil wieder rückgängig machen.

Forschende nutzen im Labor sogenannte Organoide, um einen besseren Einblick zu bekommen, wie das Lungengewebe arbeitet. Organoide sind kleine, dreidimensionale „Mini-Organe“, die sich außerhalb des Körpers in Petrischalen kultivieren lassen.

Die Grundlage für ihre Entwicklung sind Stammzellen beziehungsweise Vorläuferzellen aus dem Lungengewebe, zum Beispiel von Mäusen oder aus Gewebeproben (Biopsien) von Menschen. Unter bestimmten Laborbedingungen können diese Zellen sich vermehren und differenzieren, sodass sie zu Organoiden heranwachsen.

Der Vorteil: Hier können die Forschenden eine lebendige Organ-ähnliche Struktur in Echtzeit beobachten und untersuchen. In der Lunge in einem lebenden Organismus – egal ob Mensch oder Maus – ist das so nicht möglich.

Ein wichtiger Schwerpunkt in der Forschung mit Organoiden ist die chronisch-obstruktive Lungenkrankheit COPD. Auch aus Gewebeproben (Biopsien) von Menschen mit COPD lassen sich Organoide herstellen. Diese helfen den Wissenschaftler:innen dabei, Krankheitsmechanismen besser zu verstehen.

Forschende untersuchen mithilfe von Organoiden zum Beispiel die normalen Alterungsprozesse der Zellen. Außerdem testen sie, wie die Organoide reagieren, wenn sie mit anderen Einflüssen in Berührung kommen, zum Beispiel:

• Signalmolekülen
• Immunzellen
• Schadstoffen (z. B. Feinstoff-Partikeln)
• pharmakologischen Wirkstoffen

Forschende arbeiten auf verschiedenen Wegen daran, die Regeneration von geschädigtem Lungengewebe – zum Beispiel bei COPD – auf zellulärer und molekularer Ebene anzustoßen. Zunächst ist es dafür wichtig, relevante Signalwege und mögliche Zielstrukturen zu finden und zu prüfen. Dafür eignen sich Organoide optimal.

So haben Wissenschaftler:innen des Deutschen Zentrum für Lungenforschung (DZL) zum Beispiel herausgefunden, dass die Signalwege des sogenannten Lymphotoxin-Beta-Rezeptors (LTβR) nicht nur in der Leber, sondern auch in der Lunge eine Rolle bei Entzündungen und Umbauprozessen spielen. Gelingt es, ihn mithilfe bestimmter Wirkstoffe zu blockieren, bremst dies das Absterben bestimmter Lungenzellen (AT2-Zellen). Gleichzeitig wird der sogenannten Wnt-Signalweg aktiv, der bei COPD nicht richtig funktioniert und eine gesunde Regeneration der Lunge ermöglicht. Diesen zellulären Zusammen hänge konnten die Forschenden von Helmholtz Munich in Lungenorganoiden nachstellen.

Auch bei der Suche nach weiteren therapeutischen Zielen können Organoide hilfreich sein. Im ersten Schritt führte ein Forschungsteam an der niederländischen Universität Groningen in Kooperation mit Helmholtz Munich ein Screening auf typische Muster besonders aktivierter Gene bei COPD durch – und nach damit verbundenen „druggable targets“, also durch Medikamente ansteuerbare Oberflächen, Rezeptoren oder Enzyme. 

Ob diese Ansätze auch in der Praxis eine Wirkung haben, testeten sie mit Lungen-Organoiden. Dabei fanden die Forschenden mehrere mögliche therapeutische Ziele. Das größte Potenzial, um die Regeneration von COPD-geschädigten Zellen zu aktivieren, zeigten sogenannte Prostaglandin-Rezeptoren.

Ein weiterer Therapieansatz könnte Osteoglycin sein, ein Protein, das Bindegewebszellen der Lungen (Fibroblasten) abgeben. Anhand von Organoiden fanden Wissenschaftler:innen in Groningen heraus, dass Osteoglycin die Vorläuferzellen der Lungenbläschen und die Regeneration des Lungengewebes stimulieren kann.

Wenn man die Prozesse der Regeneration von Gewebe grundlegend verstanden hat, könnten bestimmte Formen von Stammzellen zukünftig neue therapeutische Optionen bieten. Im Fokus der Forschung stehen insbesondere die 2006 erstmals beschriebenen induzierten pluripotenten Stammzellen.

Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) sind eigentlich bereits entwickelte Körperzellen, wie zum Beispiel Hautzellen, die im Labor (in vitro) künstlich in den Zustand von Stammzellen zurückversetzt wurden. Dies gelingt, indem spezielle Gene, die sogenannten Pluripotenzfaktoren, in die Zellen eingeschleust werden. Fachleute sprechen in diesem Zusammenhang auch von Reprogrammierung.

Wie „echte“ Stammzellen können sich auch iPS-Zellen praktisch unbegrenzt vermehren und sich in eine Vielzahl von Zelltypen weiterentwickeln. Durch den Reprogrammierungsprozess lassen sich so sogar krankheits- oder personenspezifische Stammzelllinien gewinnen, indem man Zellen von Betroffenen zu iPS-Zellen reprogrammiert, die aber die individuellen genetischen Grundlagen des Patienten beziehungsweise der Patientin behalten.

Ursprünglich war die Forschung mit menschlichen Stammzellen nur möglich, indem Embryonen in einem sehr frühen Entwicklungsstadium (Blastozysten) zerstört wurden.

Die Forschung mit iPS-Zellen galt zunächst als ethisch unbedenkliche Alternative. Durch jüngere Entwicklungen wie spezielle Verfahren zum Klonen mit iPS-Zellen ergeben sich jedoch neue Fragestellungen, die Gegenstand andauernder Diskussionen zur Gesetzgebung sind.

Krankheitsspezifische Stammzelllinien könnten in Zukunft als völlig neue Werkzeuge für die Erforschung genetischer Erkrankungen dienen. Mit ihnen ist es möglich, komplexe Krankheiten und die zugrundeliegenden Mechanismen im Labor noch genauer zu erforschen. Auch neue Therapieansätze oder innovative medizinische Wirkstoffe könnten an den Stammzelllinien getestet werden.

Personenspezifische iPS-Stammzelllinien könnten zukünftig Grundlage für Zelltherapieansätze sein, indem man aus den iPS-Zellen unterschiedliche patient:inneneigene Zellen herstellt und diese im Rahmen einer regenerativen Zelltherapie einsetzt.

Modelle aus iPS-Stammzellen können auch dabei helfen, Erkrankungen besser zu verstehen. So ist es Forschenden unter Beteiligung des DZL gelungen, iPS-Zellen aus Blutzellen von Patient:innen mit der genetisch bedingten Stoffwechselerkrankung Mukoviszidose zu erzeugen und mit ihnen ein mehrschichtiges Modell der Atemwege herzustellen.

In diesem Fall handelte es sich nicht um dreidimensionale Lungen-Organoide, sondern um eine sogenannte Air-Liquid-Interface (ALI)-Kultur – ein zelluläres Modell des Lungenepithels auf Grundlage von iPS-Stammzellen. Die hierbei entstehende Schicht aus Zellen mit Flimmerhärchen, schleimproduzierenden Becherzellen und Basalzellen ahmt das Epithel der Atemwege funktionell nach.

Anhand der so entstandenen Modelle lassen sich einerseits die Unterschiede in der Schleimhautfunktion von Menschen mit und ohne Mukoviszidose gut darstellen. Andererseits könnte es auch als Grundlage dienen, um neue Medikamente und Behandlungsansätze zunächst außerhalb des Körpers, aber unter köperähnlichen Bedingungen zu testen.

Denkbar wäre es auch, Mutationen zu korrigieren, die der Auslöser verschiedener genetisch bedingter Lungenerkrankungen wie Mukoviszidose, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel oder Alveorlarproteinose sind.

Aus genetisch korrigierten Stammzellen könnten die „gesunden“ Zelltypen wie Lungenepithelzellen oder schützende Immunzellen der Lungenbläschen (Alveolarmakrophagen) hergestellt werden, um diese im Rahmen einer Zelltherapie einzusetzen. 

Aktuell forschen international mehrere Teams an den Grundlagen für Stammzell-basierte Therapien bei Lungenerkrankungen, zum Beispiel für die idiopathische Lungenfibrose.

Ob und wann aus solchen Forschungsansätze Therapien entwickelt werden, die bei Patient:innen mit chronischen Lungenerkrankungen zur Anwendung kommen, ist momentan noch nicht absehbar.

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• Bundesministerium für Justiz und Verbraucherschutz: Gesetz zur Sicherstellung des Embryonenschutzes im Zusammenhang mit Einfuhr und Verwendung menschlicher embryonaler Stammzellen (Stammzellgesetz - StZG) Stand 03/2017 (Letzter Abruf: 27.11.2025)
• Deutsches Referenzzentrum für Ethik in den Biowissenschaften (drze): Im Blickpunkt: Forschung mit humanen embryonalen Stammzellen. Stand 01/2024 (Letzter Abruf: 27.11.2025)

Letzte Aktualisierung: 27.11.2025