Nutzen der Epigenetik

Zunächst konzentrierte sich die Wissenschaft auf die fehlerhafte Methylierung der DNA: Bei nahezu allen Tumorarten unterscheidet sich das Methylierungsmuster von Krebszellen von dem gesunder Zellen. Durch Hypermethylierung, also zu starker Methylierung, bestimmter Genregionen werden zum Beispiel sogenannte Tumorsupressorgene ausgeschaltet, die im normalen, unmethylierten Zustand eine unkontrollierte Zellteilung bremsen. 

Epigenetische Veränderungen kommen durch das Andocken bestimmter Moleküle, etwa Methylgruppen, an die Gene zustande. Diese Aufgabe erledigen spezialisierte Enzyme, die sogenannten Methyltransferasen. Anhand von epigenetischen Veränderungen des Erbguts haben Forschende das Risiko von Blutkrebs bei Mäusen erkannt, bevor erste sichtbare Symptome der Krankheit aufgetreten sind. Im Erbgut von Krebszellen sind wichtige Gene, die normalerweise unkontrolliertes Zellwachstum unterbinden oft durch chemische Markierungen der DNA stillgelegt.

Wie sich solche epigenetischen Marker als Diagnostik-Möglichkeit nutzen lassen, das haben Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg gemeinsam mit Kollegen von der amerikanischen Ohio State University untersucht. Sie entdeckten, dass bei Mäusen die krebstypischen Erbgut-Markierungen lange vor den ersten Symptomen einer Blutkrebs-Erkrankung auftreten. Ein Test auf die Genmarkierung könnte daher eine entstehende Krebserkrankung frühzeitig aufspüren, berichteten die Forscher im Fachblatt Proceedings of the National Academy of Science 2009. Bei vielen Krebserkrankungen sind Teile des Erbguts der Tumorzellen durch chemische Markierungen, so genannte Methylierungen, stillgelegt.

Wann im Verlauf der Krebsentstehung erste Krebs-spezifische epigenetische Markierungen auftreten, untersuchten Wissenschaftler an Mäuse, die an chronisch-lymphatischer Leukämie erkranken. Wie sie im Fachblatt PNAS berichteten, treten erste krebstypische Methylierungsmuster bereits bei drei Monate alten Mäusen auf, also weit vor den ersten Symptomen der Erkrankung, die üblicherweise erst bei dreizehn Monate alten Tieren beobachtet werden. Darüber hinaus konnten sie zeigen, dass die Methylierungsmuster im Mäuse-Erbgut weitgehend mit denen übereinstimmen, die auch bei Leukämie-kranken Menschen gefunden werden. Das sehen die Forscher als Bestätigung dafür, dass sich die Leukämie-Mäuse gut als Untersuchungsmodell eignen.

Langfristig, so hoffen die Forschenden, könnten die Methylierungsmuster einmal Hinweise auf ein Krebsrisiko anzeigen und als Angriffspunkt für präventive Therapien dienen - beispielsweise mit Medikamenten, die eine Anheftung der Methylgruppen verhindern und damit die Krebsentstehung verzögern. Im Gegensatz zu Genmutationen, die die Abfolge der Erbgutbausteine endgültig verändern, sind alle epigenetischen Markierungen nämlich reversibel und daher potenzielle Zielstrukturen für entsprechende Arzneien. Erste klinische Studien dazu laufen bereits.

Nicht nur Krebs, sondern auch andere Krankheiten scheinen unter dem Einfluss epigenetischer Prozesse zu stehen. So zum Beispiel:

• Asthma bronchiale
• Diabetes mellitus und
• COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung)

Erste Studien liefern bereits Hinweise auf fehlerhafte epigenetische Mechanismen. So ist bei Betroffenen mit Asthma die Aktivität des Enzyms Histonacetylase (HAT) erhöht. Histonacetylasen sind im Gegensatz zu den Histondeacetylasen (HDAC) nicht für die Deacetylierung der Histonproteine, sondern für die Acetylierung, also die Anheftung einer Acetylgruppe verantwortlich. Eine erhöhte HAT-Aktivität führt vermutlich zu einer verstärkten Aktivierung von Entzündungsgenen, die an der Entwicklung von Asthma beteiligt sind.

Bei COPD ist dagegen die Aktivität eines bestimmten HDAC-Enzyms (HDAC2) erniedrigt. Die verringerte Aktivität des Enzyms in Lungengewebe, Bronchial- und Immunzellen korreliert mit der Schwere der Krankheit und dem Entzündungsstatus bei COPD-Betroffenen.

• Helmholtz Zentrum München: DNA-Verpackung – ein neuer Ansatzpunkt zur Krebstherapie. In: Broschüre „Vom Labor in die Klinik - Translationale Forschung in der GSF“, S. 48-52
• Sproul, D. et al.: Tissue of origin determines cancer-associated CpG island promoter hypermethylation patterns. Genome Biol. 2012; 13(10)
• Chen, S.-S. et al.: Epigenetic changes during disease progression in a murine model of human chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 11; 106(32): 13433–13438. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2726368/
• Adcock, I., et al.: Epigenetic regulation of airway inflammation. In: Current Opinion in Immunology, 2007,19: 694-700 
• Bhavsar, P. et al.: The role of histone deacetylases in asthma and allergic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2008 Mar;121(3):580-4.
• Lai, T. et al.: HDAC2 Suppresses IL17A-Mediated Airway Remodeling in Human and Experimental Modeling of COPD. Chest. 2018 Apr;153(4):863-875.
• Ito, K. et al.: Impact of protein acetylation in inflammatory lung diseases. Pharmacol. Ther. 2007 Nov;116(2):249-65

Letzte Aktualisierung: 23.05.2018