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Michael Haggenmueller
13:1

Was macht die COPD-Forschung?

COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) ist eine der häufigsten Krankheiten weltweit, jedoch bislang noch immer nicht heilbar. In den letzten Jahren hat die COPD-Forschung jedoch viele neue Erkenntnisse gewonnen, die das Verständnis der Erkrankung verbessert haben.

Dies ist auch das Verdienst von Projekten wie der 1997 ins Leben gerufenen Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Diese auf der ganzen Welt operierende Initiative hat sich zum Ziel gesetzt, sowohl die Vorbeugung, als auch die Behandlung und Versorgung von COPD zu verbessern.

Auch in Deutschland werden die wissenschaftlichen Anstrengungen weiter intensiviert. So gibt es seit 2009 das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte krankheitsbezogene Kompetenznetz Asthma / COPD (AsCoNet), an dem diverse Universitäten und Forschungseinrichtungen beteiligt sind.

2011 wurde auf Initiative der Bundesregierung das Deutsche Zentrum für Lungenforschung (DZL) gegründet. Hier kooperieren führende deutsche Forschungseinrichtungen und Kliniken an fünf Standorten mit dem Ziel, grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse in neue klinische Konzepte umzusetzen, um die Versorgung von Patientinnen und Patienten zu verbessern.

Übergreifendes Ziel aller COPD-Forschungsaktivitäten ist es, besser zu verstehen, welche Prozesse zur Krankheits-Entstehung beitragen, um damit neue, effektivere Therapien und auch Diagnosemöglichkeiten zu entwickeln.

Wissenschaftliche Beratung:
PD Dr. med. Timm Greulich, Universitätsklinikum Gießen und Marburg
PD Dr. med. Henrik Watz, LungenClinic Grosshansdorf

COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) ist eine der häufigsten Krankheiten weltweit, jedoch bislang noch immer nicht heilbar. In den letzten Jahren hat die COPD-Forschung jedoch viele neue Erkenntnisse gewonnen, die das Verständnis der Erkrankung verbessert haben.

Dies ist auch das Verdienst von Projekten wie der 1997 ins Leben gerufenen Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Diese auf der ganzen Welt operierende Initiative hat sich zum Ziel gesetzt, sowohl die Vorbeugung, als auch die Behandlung und Versorgung von COPD zu verbessern.

Auch in Deutschland werden die wissenschaftlichen Anstrengungen weiter intensiviert. So gibt es seit 2009 das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte krankheitsbezogene Kompetenznetz Asthma / COPD (AsCoNet), an dem diverse Universitäten und Forschungseinrichtungen beteiligt sind.

2011 wurde auf Initiative der Bundesregierung das Deutsche Zentrum für Lungenforschung (DZL) gegründet. Hier kooperieren führende deutsche Forschungseinrichtungen und Kliniken an fünf Standorten mit dem Ziel, grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse in neue klinische Konzepte umzusetzen, um die Versorgung von Patientinnen und Patienten zu verbessern.

Übergreifendes Ziel aller COPD-Forschungsaktivitäten ist es, besser zu verstehen, welche Prozesse zur Krankheits-Entstehung beitragen, um damit neue, effektivere Therapien und auch Diagnosemöglichkeiten zu entwickeln.

Wissenschaftliche Beratung:
PD Dr. med. Timm Greulich, Universitätsklinikum Gießen und Marburg
PD Dr. med. Henrik Watz, LungenClinic Grosshansdorf

Wichtige Ansatzpunkte – Chronische Entzündung und Immunsystem

In der Bronchialschleimhaut und im Auswurf (Sputum) von Menschen mit COPD finden sich zahlreiche Immunzellen, etwa neutrophile Granulozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten. Diese Zellen können Botenstoffe ausschütten die an Entzündungsvorgängen in der Lunge beteiligt sind.

Eine wichtige Rolle spielen beispielsweise die neutrophilen Granulozyten, welche für die bisher irreversiblen Umbauvorgänge bei COPD in der Lunge mit verantwortlich sind.

Daneben rücken seit einigen Jahren auch die Makrophagen stärker ins Blickfeld der COPD-Forschung. Diese Abwehrzellen gehören zu den weißen Blutkörperchen und zerstören im Atemsystem Viren, Bakterien und Aerosolpartikel. Forschende konnten beispielsweise eine Makrophagenpopulation im Auswurf nachweisen, deren Zellen kleiner als die bisher bekannten Makrophagen sind. Diese sogenannten kleinen Sputum-Makrophagen machen im Bronchialsekret von Gesunden nur etwa zehn Prozent aller Makrophagen aus, im Sekret von Menschen mit COPD jedoch bis zu 90 Prozent.

Man nimmt an, dass die kleinen Sputum-Makrophagen eine entscheidende Rolle in den Entzündungsprozessen spielen, indem sie entzündungsfördernde Stoffe wie den Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) produzieren. Dieser Stoff hält den Entzündungsstatus in der Zelle aufrecht und kann so zur  COPD-Entstehung beitragen.

Auch autoimmunwirksame Antikörper scheinen an den strukturellen Veränderungen in der Lunge beteiligt zu sein. So konnten Forschende bei Menschen mit COPD erhöhte Werte von Autoantikörpern nachweisen, die sich gegen körpereigene Lungenepithelzellen richten. Die genauen Zusammenhänge, die auch Ansatzpunkte für neue Therapien bieten würden, müssen aber noch besser erforscht werden.

Reparaturprozesse verstehen - und ankurbeln

Laboruntersuchungen deuten darauf hin, dass Lungengewebe prinzipiell in der Lage ist, sich selbst zu erneuern. Die Forschung hat Signalmoleküle entdeckt, die das Wachstum der Lungenbläschen fördern. Solche Wachstums- und Regenerationsprozesse zu verstehen und anzukurbeln ist das Ziel von Forschenden rund um den Globus. Denn darüber könnten zum Beispiel neue Therapien zur Behandlung des Lungenemphysems entwickelt werden.

Im Visier haben die Forschenden dabei unter anderem den WNT /β-Catenin-Signalweg, der es Zellen ermöglicht, auf äußere Signale zu reagieren und der offenbar eine wichtige Funktion bei der Zellentwicklung übernimmt. Sie konnten zeigen, dass seine Aktivität sowohl bei Menschen mit COPD, als auch in Krankheitsmodellen bei Tieren reduziert ist. Es gelang ihnen außerdem, den WNT /β-Catenin-Signalweg künstlich zu aktivieren. Im Modellsystem führte dies zu einer Linderung des Emphysems und zu einer Verbesserung der Lungenfunktion. Über den WNT /β-Catenin-Signalweg die Reparaturmechanismen der Lunge zu fördern, könnte also ein künftiger Ansatz für die COPD-Therapie sein.

Zelltod und Zellalterung

An Bedeutung in der COPD-Forschung gewinnt auch die These der fehlregulierten Apoptose. Als Apoptose wird der programmierte Zelltod bezeichnet. Er gewährleistet das Gleichgewicht zwischen Zellteilung und dem Abbau alter oder geschädigter Zellen. Dabei wird ein Prozess in Gang gesetzt, der zur Zellschrumpfung, Abbau des Erbguts und schließlich zur Beseitigung abgestorbener Zellen führt. Ein gestörtes Gleichgewicht zwischen Apoptose und Zellneubildung könnte die COPD begünstigen.

Auch ein beschleunigter Alterungsprozess könnte bei der COPD-Entstehung eine Rolle spielen. Ein Argument hierfür stammt aus Untersuchungen zu Sirtuinen. Sirtuine sind hoch konservierte Eiweißstoffe, welche in niederen Organismen die natürliche Lebensdauer regulieren. Die Inaktivierung von SIRT1 erhöht im Mausmodell die Aktivität des Enzyms Matrix-Metalloproteinase MMP9, das bei der Entstehung des Lungenemphysems von Bedeutung ist. Im Lungengewebe von Menschen mit COPD ist SIRT1 erniedrigt. Je niedriger der SIRT1-Pegel ist, umso mehr MMP9 wird gebildet, und umso stärker schreitet die Zerstörung des Lungengewebes voran.

Fahndung nach beteiligten Genen

Welche Gene sind für die unterschiedliche Ausprägung der COPD beim Erwachsenen verantwortlich? Weshalb erkranken nur 40 bis 50 Prozent aller lebenslangen Raucher:innen an COPD? Und warum bekommen auch Nichtraucher:innen eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung? Um Antworten auf diese Fragen zu finden, fahndet die COPD-Forschung nach den Orten im Erbgut, die die Entwicklung und Ausprägung der Krankheit mitbestimmen.

Einige Genorte, die mit der Lungenfunktion, der COPD-Entstehung und dem Gesundheitszustand der Lunge in Zusammenhang stehen, wurden auch bereits gefunden. Jedoch ist es bis heute noch nicht gelungen, ein COPD-auslösendes Gen zu identifizieren. Wahrscheinlicher ist auch, dass es eine ganze Reihe von Genen gibt, die auch erst im Zusammenhang mit Umwelteinflüssen (beispielweise Zigarettenrauchen) zur Entstehung der COPD beitragen.

Neue Wege in der Diagnose von COPD

Auch in der COPD-Diagnostik eröffnet das bessere Verständnis der Krankheitsmechanismen neue Optionen. So lassen sich durch eine Analyse des Sputums (Auswurf) bestimmte Entzündungsmarker schon in frühen Krankheitsstadien nachweisen. Dadurch können Mediziner:innen COPD einfacher von anderen Lungenkrankheiten abgrenzen und den Erfolg bestimmter Therapieformen besser abschätzen.

Bis vor einigen Jahren war die gängige Methode zur Zellgewinnung noch die Bronchoalveoläre Lavage (BAL). Dabei wird mit einem Endoskop Spülflüssigkeit in die Lunge eingebracht und wieder abgesaugt. Dieses Verfahren ist allerdings mit einer Lungenspiegelung verbunden und daher nur für bestimmte Fragestellungen in der Forschung einzusetzen. Deshalb gewinnt seit einigen Jahren die induzierte Sputumgewinnung als nicht-invasive Methode an Bedeutung: Über einen Ultraschallvernebler inhalieren Patient:innen Kochsalzlösung in steigenden Konzentrationen inhaliert. Durch den Salzgehalt wird der Schleim in den Bronchien verflüssigt und kann abgehustet werden. 

In den Auswurfproben können Entzündungszellen und Entzündungsbotenstoffe bestimmt werden. Bisher ist die Sputumanalyse allerdings noch nicht Bestandteil der ärztlichen Routine-Diagnostik. In Zukunft könnte die Untersuchung aber an Bedeutung gewinnen, um beispielsweise über den Einsatz von Therapien zu entscheiden. So zeigen Menschen mit COPD, deren Sputum besonders viele eosinophile Granulozyten enthält, in klinischen Studien ein besseres Ansprechen auf spezielle Therapien.

Forschende im Deutschen Zentrum für Lungenforschung wollen zudem, die Diagnostik im Atemexhalat verbessern. Atemexhalat ist die ausgeatmete Luft, die eine Vielzahl von flüchtigen Entzündungsmarkern beinhalten kann. 

Sind neue Medikamente in Aussicht?

Aus dem immer besser werdenden Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen der COPD ergeben sich viele mögliche Ansatzpunkte für neue Therapien. Einer der Hauptansätze ist dabei die Entwicklung von Medikamenten, die der Entzündung in den Atemwegen entgegenwirken.

Einige therapeutische Ansätze gegen die Entzündung werden derzeit in klinischen Studien untersucht, so zum Beispiel die so genannten p38-MAPK-Inhibitoren. P38-MAPK-Inhibitoren verringern möglicherweise die Produktion von Entzündungsbotenstoffen bei Menschen mit COPD.

Studien werden derzeit auch mit einer Reihe von anderen antientzündlichen Substanzen durchgeführt. Zu diesen Medikamenten gehören auch die so genannten PDE-4-Hemmer. Sie unterdrücken den Entzündungsprozess. Mit Roflumilast wurde 2010 der erste PDE-4-Hemmer in Tablettenform in Europa zugelassen. Neuere Überlegungen gehen dahin, PDE-4-Hemmer auch inhalativ zu verabreichen.

Weitere Substanzen, die getestet werden, betreffen die sogenannten CXCR-2-Antagonisten, die der Ansammlung von neutrophilen Granulozyten in der Lunge entgegenwirken, oder auch sogenannte GATA 3-spezifische DNAzyme, die die Entzündungsreaktionen im Gewebe eindämmen können.

Auch wird getestet, ob die Behandlung der chronischen Entzündung mittels monoklonalen Antikörpern gegen bestimmte Entzündungsbotenstoffe helfen könnte.

Quellen:

  • Vogelmeier C. et al.: Pathogenese der COPD. In: Der Internist, 2006, 47 (9): 885 – 894
  • European Respiratory Society: European Lung white book: Chronic obstructive pulmonary disease.
  • Brandsma, C. A. et al..; Lung ageing and COPD: is there a role for ageing in abnormal tissue repair? In: European respiratory review : an official journal of the European Respiratory Society; 2017; 10.1183/16000617.0073-2017; 
  • Dewhurst, J. A., et al.: Characterisation of lung macrophage subpopulations in COPD patients and controls. Scientific reports, 2017, 7(1), 7143. doi:10.1038/s41598-017-07101-2
  • Skronska-Wasek, W. et al.: Reduced Frizzled receptor 4 expression prevents WNT/β-catenin-driven alveolar lung repair in COPD. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2017 doi: 10.1164/rccm.201605-0904OC
  • Brandsma C. A., De Vries M., Costa R., Woldhuis R. R., Konigshoff M., Timens W.; Lung ageing and COPD: is there a role for ageing in abnormal tissue repair? European respiratory review : an official journal of the European Respiratory Society; Dec 31 2017; 10.1183/16000617.0073-2017; Epub; 
  • Baarsma, Hoeke A et al. “Noncanonical WNT-5A signaling impairs endogenous lung repair in COPD” Journal of experimental medicine vol. 214,1 (2017): 143-163.
  • Fermont, JM et al.: Biomarkers and clinical outcomes in COPD: a systematic review and meta-analysis. Thorax, online publiziert am 7. Januar 2019. doi: 10.1136/thoraxjnl-2018-211855
  • Lazaar, A. L. et al.: Effect of the CXCR2 antagonist danirixin on symptoms and health status in COPD. In: European Respiratory Journal, Oktober 2018, 52 (4) 1801020; DOI: 10.1183/13993003.01020-2018
  • Barnes, P. et al., Cellular and molecular mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease. In: Clin Chest Med, 2014, 35(1): 71-86
  • Cho, Michael H et al.: Risk loci for chronic obstructive pulmonary disease: a genome-wide association study and meta-analysis” Lancet. Respiratory medicine vol. 2,3 (2014): 214-25.
  • Watz, H. et al.: Efficacy and safety of the p38 MAPK inhibitor losmapimod for patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. In: Lancet Respir Med, 2014, Jan; 2(1):63-72
  • Watz, H. et al.: Safety and tolerability of the inhaled phosphodiesterase 4 inhibitor GSK256066 in moderate COPD. In: Pulm Pharmacol Ther, 2013, 26(5):588-95
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  • Greulich, T. et al.: A GATA3-specific DNAzyme attenuates sputum eosinophilia in eosinophilic COPD patients: a feasibility randomized clinical trial; Respiratory research; Apr 4 2018; 55; doi: 10.1186/s12931-018-0751-x
  • Rabe, K. F. et al.: Safety and efficacy of itepekimab in patients with moderate-to-severe COPD: a genetic association study and randomised, double-blind, phase 2a trial. In: The Lancet Respiratory Medicine, 21. Juli 2021
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Letzte Aktualisierung: 25.01.2022