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Lungs preparation
Michael Haggenmueller

Lungenhochdruck: Wohin geht die Forschung?

Bei nur wenigen Krankheiten der Inneren Medizin gab es in den letzten Jahren so große Fortschritte wie bei der Suche nach den Krankheitsmechanismen und der Behandlung von Lungenhochdruck (pulmonale Hypertonie, PH). Die bisher eingesetzten gefäßerweiternden und wachstumshemmenden Medikamente bei Lungenhochdruck verbessern effektiv die Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH). Sie bieten den Betroffenen eine deutliche Erleichterung ihrer Beschwerden und verbessern die Leistungsfähigkeit. Dennoch: Eine ursächliche Heilung von Lungenhochdruck ist bislang noch nicht möglich.

Wissenschaftliche Beratung: 
Prof. Dr. Ralph Schermuly, Universitätsklinikum Gießen, Deutsches Zentrum für Lungenforschung
Prof. Dr. H. Ardeschir Ghofrani, Universitätsklinikum Gießen, Deutsches Zentrum für Lungenforschung
PD Dr. med. Hanno Leuchte, München

Bei nur wenigen Krankheiten der Inneren Medizin gab es in den letzten Jahren so große Fortschritte wie bei der Suche nach den Krankheitsmechanismen und der Behandlung von Lungenhochdruck (pulmonale Hypertonie, PH). Die bisher eingesetzten gefäßerweiternden und wachstumshemmenden Medikamente bei Lungenhochdruck verbessern effektiv die Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH). Sie bieten den Betroffenen eine deutliche Erleichterung ihrer Beschwerden und verbessern die Leistungsfähigkeit. Dennoch: Eine ursächliche Heilung von Lungenhochdruck ist bislang noch nicht möglich.

Wissenschaftliche Beratung: 
Prof. Dr. Ralph Schermuly, Universitätsklinikum Gießen, Deutsches Zentrum für Lungenforschung
Prof. Dr. H. Ardeschir Ghofrani, Universitätsklinikum Gießen, Deutsches Zentrum für Lungenforschung
PD Dr. med. Hanno Leuchte, München

Video: Welche Forschungsansätze zu Lungenhochdruck gibt es?

Interview mit Prof. H. Ardeschir Ghofrani

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Pulmonale Hypertonie: Ursachen-Forschung

Zahlreiche Forschungsansätze zielen darauf ab, die Ursachen des pulmonalen Hochdrucks besser zu verstehen und noch effektivere Behandlungsstrategien dagegen zu entwickeln. So sollen in Zukunft zum Beispiel Tiermodelle für die unterschiedlichen Formen der PH etabliert werden, mit denen sich die Erkrankungsmechanismen im Detail untersuchen lassen. Sie könnten als Basis zur Entwicklung neuartiger Medikamente dienen. Für einige dieser Analysen haben Forschende bereits genetisch veränderte Mäuse gezüchtet, um zu prüfen, welche Mechanismen hinter den veränderten Funktionen der erkrankten Lungengefäße stecken – zum Beispiel in Bezug auf den Rezeptor BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor type 2). Dabei kommen die neuesten molekularbiologischen Verfahren, wie etwa siRNA- und Inhibitor-Studien, zum Einsatz.

Mit Hilfe von Patient:innenkollektiven und Biobanken wollen Wissenschaftler:innen die Unterschiede zwischen Erkrankten und Gesunden auf genetischer, metabolischer (Stoffwechsel) und Protein-Ebene untersuchen. Sie hoffen, so Schlüsselmoleküle für neue therapeutische Ansatzpunkte, zum Beispiel bestimmte Transkriptions- und Wachstumsfaktoren, zu entdecken.

Bereits bekannte und neue potentielle Wirkstoffe sollen in vorklinischen und klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit hin überprüft werden. Ferner sucht die Forschung nach neuen Wegen solche Arzneistoffe möglichst zielgenau in hohen Konzentrationen an den Ort ihrer Wirkung zu transportieren, etwa in Form von Aerosolen.

Zellteilung hemmen, Lungenarterien entlasten?

Vielversprechend wirkten erste Versuche mit der Wirkstoffgruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), die das ungesteuerte Zellwachstum in den Lungengefäßen hemmen und möglicherweise sogar rückgängig machen können. Dem liegen Parallelen zwischen Krebserkrankungen und dem ungehemmten Zellwachstum bei Lungenhochdruck zugrunde. Mit dieser Wirkstoffgruppe gibt es experimentelle Daten und klinische Frühphase-Ergebnisse, die bei den Forschenden zwischenzeitlich große Hoffnungen weckten: Erste Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Imatinib, ein Wachstumsfaktorhemmstoff, das Gefäßwachstum eindämmen, den Lungenwiderstand verringern und die Leistungsfähigkeit von PH-Betroffenen verbessern könnte. Klinische Entwicklungen finden mit inhalierbaren Tyrosinkinase-Hemmstoffen statt. Erste klinische Studien mit inhalierbarem Imatinib sind initiiert. Besonders vielversprechend ist die Entwicklung von Seralutinib, einer Imatinib ähnlichen Substanz, die in einer Phase 2 Studie bereits erfolgreich war und mit der eine zulassungsrelevante Phase 3 Studie angelaufen ist. Neben der Wachstumshemmung von Lungengefäßzellen wirkt Seralutinib auch entzündungshemmend und stellt so eine Weiterentwicklung von Imatinib dar.  

Sotatercept weckt Hoffnungen zur Gefäßregulation bei pulmonaler Hypertonie

Ein ganz aktueller Hoffnungsträger ist Sotatercept, ein neuer Wirkstoff, der ganz gezielt den gestörten Umbauprozessen innerhalb der Lungengefäßen entgegenwirken und sie teilweise sogar rückgängig machen soll.  Sotatercept ist ein rekombinant hergestelltes Fusionsprotein aus dem Aktivin-Rezeptor Typ IIA (ActRIIA) und der Fc-Domäne eines Immunglobulins. Als zirkulierender Aktivin-Rezeptor bindet es Aktivin und andere Liganden der TGF-β-Superfamilie und unterdrückt somit deren Wirkung. Ein internationales Team aus Forschenden, unter anderem von der Medizinischen Hochschule Hannover und der Justus-Liebig Universität Gießen, hat zu dem neuen Wirkstoff eine Phase-III-Studie mit mehr als 320 Erwachsenen mit PAH veröffentlicht. Unter einer zusätzlichen Behandlung mit Sotatercept besserten sich auch bei Betroffenen mit ausgeschöpften Therapie-Möglichkeiten die Atembeschwerden und die allgemeine Leistungsfähigkeit, der Lungenhochdruck sank. Eine Zulassung ist bereits in den USA erfolgt, so dass von einer zeitnahen Zulassung in der Europäischen Union ausgegangen werden kann.

Das rechte Herz beim Lungenhochdruck: Eine neue Therapieoption?

Der Lungenhochdruck führt zu einer starken Belastung des rechten Herzens, das das sauerstoffarme Blut durch die Lunge pumpt. Bei der Druckerhöhung ist mehr Kraft notwendig, was nur durch eine Vergrößerung des rechten Herzens gelingt. Allerdings ist dies nur in begrenztem Maß möglich, denn ab einem gewissen Zeitpunkt kann das rechte Herz nicht mehr ausreichend Kraft aufbringen und es kommt zu strukturellen und funktionellen Veränderungen, die einem Rechtsherzversagen münden können. Wissenschaftler:innen des DZL haben neuartige bildgebende Verfahren und Kathetertechniken entwickelt, die zur Zeit genutzt werden, diese Veränderungen zu beschreiben und neue Therapien basierend auf diesen Daten zu entwickeln. Weitere Studien sind aber nötig, bevor eine Therapie für PH-Patient:innen in sichtbare Nähe kommt. 

Lungenhochdruck und personalisierte Medizin

Die PH und ihre verschiedenen Unterformen sind in ihrer Entstehung sehr komplex und auch unterschiedlich. Daher spricht auch längst nicht jede und jeder Erkrankte gleichermaßen gut auf einzelne Therapieansätze an. Eine wichtige Bestrebung bei der Erforschung neuer und bereits eingesetzter Präparate ist daher, genauer herauszufinden, für welche Patient:innen das therapeutische Potential bestimmter Wirkstoffe am höchsten ist. So lassen sich besser maßgeschneiderte Kombinations- und Ergänzungstherapien entwickeln – auch im Hinblick auf Besonderheiten im Erbgut. Hier gibt es viele kleine Schritte in Richtung der personalisierten Medizin für PH-Betroffene.

Dem übergeordnet konzentrieren sich einige Studien derzeit auf zwei wichtige Gruppen: Frauen und Kinder. So wurden viele diagnostische und therapeutische Konzepte für erwachsene PH-Patient:innen bisher einfach auf Kinder übertragen. Das möchten Netzwerke wie das US-amerikanische Pediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) nun mit gezielten Studien und Datensammlungen ändern. Andererseits rücken Frauen und weibliche Hormone in den Fokus – denn das Risiko für PH ist zwischen den Geschlechtern auffällig verschieden. Forschende vermuten, dass das weibliche Geschlechtshormon Östrogen und seine Metaboliten den Umbau der Lungenarterien beeinflusst. Eine Studie erforscht derzeit die potenzielle Wirkung von Anastrozol, einem Wirkstoff, der derzeit bei hormonabhängigem Brustkrebs zum Einsatz kommt.

Quellen

Letzte Aktualisierung: 24.05.2024