Was macht die Asthma-Forschung?

Forschungsansätze

Zahlreiche neue Erkenntnisse haben in den letzten Jahren das Verständnis chronischer Atemwegserkrankungen stetig verändert und verbessert. Und die wissenschaftlichen Bemühungen werden weiter intensiviert. So gibt es seit 2009 das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte "Krankheitsbezogene Kompetenznetz Asthma und COPD", an dem mehrere Universitäten und spezialisierte Zentren beteiligt sind. Ziel ist, das wachsende Wissen über die molekularen und zellulären Mechanismen von Asthma in die Entwicklung neuer, effizienter Therapien umzusetzen. Auch am von der Bundesregierung initiierten und 2011 gegründeten Deutschen Zentrum für Lungenforschung, in dem 22 Forschungseinrichtungen an fünf verschiedenen Standorten kooperieren, ist die Erforschung von Asthma bronchiale einer der großen Schwerpunkte.

 

Vielfältige Ansätze

Wissenschaftler erforschen weltweit in multidisziplinären Teams aus Medizinern, Biologen und Chemikern die Ursachen von Asthma:

  • Wie entstehen die Veränderungen in den Atemwegen?
  • Welche Rolle spielt die Erbstruktur bei der Entstehung von Asthma, und wann und auf welche Weise wirken sich bestimmte Umwelteinflüsse aus?
  • Wie können Menschen mit einem erhöhten Asthma-Risiko frühzeitig erkannt werden und was können sie prophylaktisch tun?
  • Welche Rolle spielen akute Verschlechterungen, sogenannte Exazerbationen für den Krankheitsverlauf?
  • Warum wird Asthma chronisch und sind diese Prozesse unumkehrbar?  
  • Asthma ist nicht gleich Asthma – wer profitiert von welcher Therapie?

Warum steigt die Zahl der Asthmakranken?

Die wohl wichtigste Ursache für diese Entwicklung scheinen veränderte Lebensumstände zu sein. Deshalb wird Asthma auch immer wieder als Zivilisationskrankheit bezeichnet. Welche Faktoren dazu beitragen, dass Asthma in den Industrienationen so stark zugenommen hat, darüber gibt es bislang vor allem Vermutungen. Eine groß angelegte Studie mit dem Kurznamen GABRIEL soll hier Abhilfe schaffen. An 60 verschiedenen Forschungseinrichtungen in ganz Europa untersuchen Wissenschaftler, welchen Anteil Gene und Umwelteinflüsse bei der Entstehung von Asthma haben. Mehr als 40.000 Betroffene wurden im Rahmen von GABRIEL untersucht. Beteiligt ist unter anderem die Dr. von Haunersche Kinderklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München. Mit Hilfe der Daten aus der GABRIEL-Studie konnten die Forscher beispielsweise zeigen, dass die höhere Vielfalt an Mikroorganismen dafür verantwortlich ist, dass auf Bauerhöfen aufgewachsene Kinder seltener an Asthma erkranken.

Frühe Weichenstellung für Asthma/Kindliches Asthmarisiko schon vor der Geburt beeinflussen?

Verschiedenen Studien beschreiben eine Reihe von Faktoren, die das kindliche Asthmarisiko bereits vor der Geburt beeinflussen. Als schützend werden beispielsweise Stallkontakt und mediterrane Kost bei werdenden Müttern diskutiert. Rauchen in der Schwangerschaft erhöht hingegen die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind an Asthma erkrankt. Allerdings sind diese Studienergebnisse nicht unumstritten. Deshalb sind Wissenschafter vom Comprehensive Pneumology Center des Helmholtz Zentrums und der LMU München dabei, ein Versuchsmodell zu entwickeln, mit dem sie die Mechanismen der frühen Prägung untersuchen können. Sowohl der Einfluss von Umweltfaktoren auf die sogenannte Epigenetik soll unterrsucht werden, als auch die gezielte Exposition mit günstigen Umweltfaktoren, um frühe Fehlprogrammierungen zu verhindern oder zu korrigieren. So soll allergisches Asthma hinauszögert oder gar dauerhaft unterbunden werden (Primäere Prävention).

Auf die Frage, warum manche Kinder, die in den ersten Lebensjahren häufig spatische Atemwegsinfekte hatten, später ein Asthma entwickeln, andere diese Beschwerden aber wieder vollkommen verlieren, versuchen Wissenschaftler im Rahmen der ALLIANCE-Studie, einer multizentrischen Studie des DZL, Antworten zu finden. An verschiedenen Standorten in Deutschland (Hannover, Lübeck und München, Großhansdorf, sowie in den angegliederten Zentren in Köln und Marburg) werden hierfür aktuell über 700 Kindern und Erwachsene mit und ohne Asthma über Jahre begleitet.

Analytische Suche nach Asthmagenen

Krankheitsrelevante Genveränderungen zu identifizieren, scheint angesichts der schieren Größe (ca. drei Milliarden Basenpaare) des menschlichen Genoms der sprichwörtlichen Suche nach der Stecknadel im Heuhaufen gleich zu kommen. Glücklicherweise gibt es heute Techniken, mit denen sich die DNA relativ schnell durchsuchen und analysieren lässt. Besonders aufschlussreich ist dabei der Vergleich mit dem Erbgut von Gesunden.

Auf diese Weise konnten Forscher der Universität Oxford und der Ludwig-Maximilians-Universität München ein bis dato unbekanntes Gen identifizieren, das bei der Entstehung von frühkindlichem Asthma eine entscheidende Rolle spielt. Bei der im Rahmen des europaweiten GABRIEL-Projekts durchgeführten Studie wurden über 300.000 genetische Merkmale bei mehreren tausend Kindern untersucht. Die Analyse ergab, dass bestimmte Varianten des neu entdeckten Gens ORMDL3 das Risiko, in der Kindheit an Asthma zu erkranken, deutlich erhöhen. Wie inzwischen herausgefunden werden konnte, ist das Gen unter anderem in weißen Blutkörperchen aktiv. Insgesamt konnte das GABRIEL-Konsortium fünf Genvarianten identifizieren, die mit Asthma assoziiert sind.

Die an dieser Untersuchung beteiligte Forschergruppe um Prof. Erika von Mutius am  Dr. von Haunerschen Kinderspital der LMU wirkt noch an einer Reihe weiterer Studien zur Asthmagenetik mit.
Das besondere Interesse der Forscher gilt dabei den Bereichen des Erbguts, die einen Einfluss auf das Immunsystem haben. Schließlich besitzt die körpereigene Abwehr mit den verschiedenen Typen von Immunzellen und Botenstoffen bei der Entstehung von Asthma zentrale Bedeutung. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass bestimmte Varianten – so genannte Polymorphismen - des HLX1-Gens und des TBX21-Gens das Erkrankungsrisiko erhöhen. Beide Gene haben Einfluss auf die Differenzierung von TH2-Zellen (bei allergischem Asthma überaktiv) und von TH1-Zellen (wirken einer Überreaktion des Immunsystems entgegen). Allerdings sind die in der GABRIEL-Studie neu identifizierten Gene nach Berechnungen der Forscher nur gut einem Drittel an der Asthmaentstehung beteiligt. Dies zeigt, welch große Bedeutung Umwelteinflüsse bei der Krankheitsentstehung haben.

Hygiene-Hypothese: Mikroben als Schutz vor Asthma?

Die „Hygiene-Hypothese“, mit der sich Forscher seit einigen Jahren intensiv beschäftigen, besagt vereinfacht ausgedrückt, dass Kontakt mit mikrobiellen Belastungen das Risiko für Asthma und Allergien verringern kann. Die Theorie entwickelte sich, da epidemiologische Untersuchungen belegen, dass Kinder, die auf einem bewirtschafteten Bauernhof aufwachsen, generell seltener von immunologischen Irrläufen im Sinne eines allergischen Geschehens betroffen sind als Kinder die zwar auf dem Land, jedoch nicht auf einem Bauernhof groß werden.

Mittlerweile vermutet man, dass der Effekt durch eine größere Vielfalt an Mikroorganismen vermittelt wird. Eine mögliche Erklärung ist, dass (größtenteils harmlose) Umweltmikroben das reifende Immunsystem prägen, indem ein Schutz vor allergischen Erkrankungen aufgebaut wird. Langfristig hoffen die an dieser Untersuchung beteiligten Wissenschaftler des Dr. von Haunerschen Kinderspitals in München, Therapieansätze zu entwickeln, mit denen man sich vor Asthma schützen kann.

Dass dies durchaus in Reichweite liegt, und auch schon während der Schwangerschaft funktionieren könnte, haben Wissenschaftler vom Universitätsklinikum Gießen und Marburg nachgewiesen. Die Forscher träufelten trächtigen Mäusen das Bakterium Acinetobacter lwoffi in die Nasen und konnten so deren Nachwuchs vor Asthma bewahren. Allerdings fängt die Forschung gerade erst an, die natürliche mikrobielle Vielfalt der Luft genauer zu erforschen.

Im September 2015 berichteten Forscher um Prof. Erika von Mutius vom Dr. von Haunerschen Kinderspital der Ludwig-Maximilians-Universität München zudem, dass das Enzym A20 dafür verantwortlich ist, die Entzündungsreaktion in den Atemwegsschleimhäuten einzudämmen. Laut den Wissenschaftlern ist A20 speziell an der Reaktion auf die sogenannten Endotoxine beteiligt. Da diese vor allem in Mikroben vorkommen, könnte A20 auch einen Erklärungsansatz für die geringe Anzahl an Allergien bei „Bauernhofkindern“ liefern. Weitere Studien werden hier folgen.

Welchen Einfluss haben Luftschadstoffe?

Welche Bedeutung die Luftverschmutzung durch Verkehr und Industrie für die Entwicklung von Asthma hat, wird in der Wissenschaft nach wie vor kontrovers diskutiert. Nach derzeitigem Kenntnisstand sind klassische Luftschadstoffe wie Schwefeldioxid und Schwebstaub nicht ursächlich an Asthma beteiligt. Allerdings zeichnet sich ab, dass gerade verkehrsbedingte Schadstoffbelastung die Atemwegssymptome bei Asthmatikern verstärkt, die Lungenfunktion verschlechtert und die Sensibilisierung gegenüber Allergenen fördert.

Mit den Auswirkungen von industriell erzeugten Luftschadstoffen beschäftigen sich Wissenschaftler am Helmholtz Zentrum für Umweltforschung in Leipzig/Halle. Gemeinsam mit Wissenschaftlern der Universität Leipzig und der Universität La Plata in Argentinien stellten sie fest, dass rund ein Viertel bis ein Drittel der in Industriegebieten von La Plata lebenden Kinder verschiedenen Symptome von Atemwegserkrankungen zeigen, unter anderem Asthmaanfälle und asthmatypische Atemgeräusche. Am Stadtrand und auf dem Land war die Rate nur halb so hoch. Auch in einer Übersicht aller im Jahr 2011 veröffentlichten Studien zu Risikofaktoren für Asthma fanden sich unter anderem Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen städtischer Luftverschmutzung und bronchialer Entzündungsreaktion.

Bewschwerdefrei heißt nicht entzündungsfrei – Airway remodelling

Der typische Krankheitsverlauf von Asthma ist durch wiederkehrende Asthmaanfälle gekennzeichnet, dazwischen können die Betroffenen vollkommen beschwerdefrei sein. Verschiedene Forschergruppen, darunter auch Wissenschaftler der Abteilung für Pneumologie der Universität Rostock fanden heraus, dass auch in den Phasen, in denen die Patienten keine Beschwerden haben, schwere Entzündungen in den Bronchien nachweisbar sind. Die Atemwege leiden also unbemerkt weiter und drohen dauerhaft Schaden zu nehmen.

Durch die chronische Entzündung kann es zu einem strukturellen Umbau von Lungengewebe kommen, der als "airway remodeling" bezeichnet wird. Dazu gehört eine Verdickung der Bronchialwände durch verstärktes Wachstum von Muskelzellen, Bindegewebe und Blutgefäßen sowie eine Zunahme der Schleim bildenden Drüsenzellen mit verstärkter Schleimproduktion. Das airway remodeling kann zu einer nicht umkehrbaren Verengung der Atemwege und bleibenden Beeinträchtigungen der Lungenfunktion führen. Die dahinter stehenden Prozesse liegen noch weitgehend im Dunkeln. Deshalb haben Wissenschaftler des Fachbereichs Medizin der Universität Marburg ein Tiermodell entwickelt, das die Möglichkeit bietet, die dem airway remodeling bei Asthma zugrunde liegenden molekularen und zellulären Mechanismen zu untersuchen. Auch am translationalen Lungenforschungszentrum in München (CPC) setzen die Wissenschaftler einen Forschungsschwerpunkt auf die Mechanismen des airway remodelings in der Hoffnung, daraus neue Therapiemöglichkeiten ableiten zu können.

Ein mögliches auslösendes Schlüsselelement haben Forscher der Division of Asthma, Allergy and Lung Biology am King`s College London identifiziert. So arbeitet bei Asthmatikern ein Protein, das Kalzium in die Muskelzellen der Bronchialwand pumpt, nur mit reduzierter Kraft. Resultat ist, dass die Muskelzellen sich nicht mehr entspannen können, was zu einer dauerhaften Verengung der Atemwege führt.

Ansatzpunkt Immunsystem

Besonders große wissenschaftliche Aufmerksamkeit genießen seit einigen Jahren die T-Lymphozyten. Man weiß, dass die TH2-Zellen, eine Subpopulation der T-Lymphozyten, unter anderem bei allergischem Asthma vermehrt auftreten. Sie setzen eine Reihe von Botenstoffen frei, welche die Bildung von Immunglobulin E (IgE) fördern unddie Entzündungsreaktion mit bedingen. TH1-Zellen hingegen produzieren Mediatoren, die eine allergische Antwort hemmen und fungieren damit quasi als Gegenspieler der TH2-Zellen. Normalerweise werden TH1- und TH2-Antwort ausbalanciert. An der Aufrechterhaltung dieser Balance sind regulatorische T-Zellen (Tregs) entscheidend beteiligt.

Tierversuche und Blutuntersuchungen bei Patienten deuten darauf hin, dass unter anderem bei allergischem Asthma ein Zusammenhang zwischen regulatorische T-Zellen (Tregs) und der Überaktivierung der TH2-Zellen besteht. Wissenschaftler konnten entsprechend nachweisen, dass auch in den Lungen von asthmakranken Kindern die Zahl der regulatorischen T-Zellen verringert und deren Funktion gestört ist. Durch die quantitativen und qualitativen Einschränkungen der lungenständigen Tregs werden die TH2-Zellen in den Bronchien nicht ausreichend unterdrückt. Umgekehrt stellt die regelmäßige Inhalation von Glukokortikoiden die Funktion der Tregs in den Lungen wieder her und erhöht deren Zahl.

Wissenschaftler vom Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig arbeiten daran, die Steuerung der T-Zell-Reaktion in den Lungen weiter zu entschlüsseln. Offenbar sind auch die Zellen der Lungenschleimhaut in der Lage, die Immunantwort zu beeinflussen - je nachdem, welche Mediatoren sie ausschütten. Setzen sie den entzündungshemmenden Botenstoff TGF-Beta frei, reifen verstärkt Tregs heran, die der Entzündungsreaktion entgegen wirken und so die Lunge vor einer übermäßig aggressiven Immunantwort schützen.

Ein Forscherteam aus München, London und Rom hat zudem kürzlich eine neue Art von T-Helferzellen entdeckt. Die TH22-Zellen können den Körper offenbar vor Entzündungen schützen. Welche Rolle sie bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wie Asthma genau spielen, wird derzeit weiter untersucht. Es kristallisiert sich heraus, dass solche relativ neu entdeckten T-Helferzell-Subtypen (beispielsweise auch die TH9- und TH17-Zellen) in der Krankheitsentstehung bedeutend sind und somit auch Ansatzpunkte für neue Therapien bieten könnten.

Antikörper gegen die Entzündung

Eine neue Möglichkeit zur Asthma-Therapie ist der Eingriff in die TH2-Entzündungskaskade. Durch Blockade einzelner Entzündungsbotenstoffe (Zytokine) und deren Rezeptoren, kann die überschießende Entzündungsreaktion blockiert werden.

In den vergangenen Jahren wurden verschiedene Antikörper gegen Entzündungsbotenstoffe der TH2-Entzündungsreaktion oder deren Rezeptoren entwickelt und bis zur Marktreife gebracht  (Anti IL-5, Anti IL-13, Anti IL-4/ Anti IL-4R). Ziel dieser neuen Therapieansätze ist es die dauerhafte Steroiddosis zu reduzieren und die Gefahr von Exazerbationen zu verringern. Deshalb richten sich diese Medikamente zunächst auch nur an Patienten mir schwer zu kontrollierenden Krankheitsverläufen, die mit den üblerchweise verwendeten Medikamenten nur unzureichend behandelt sind. Die Erfahrung aus unterschiedlichen Studien hat gezeigt, dass diese zielgerichteten Therapien zwar sehr gut funktionieren – aber nur in vorher gut ausgewählten Untergruppen. Liegt dem Asthma im Einzelfall eine andere Art der Entzündung zugrunde (Non-TH2) wirken die Medikamente nicht besser als Vergleichpräparate ohne Wirkstoff (Placebo). Neu ist an diesen Medikamenten nicht nur die Wirkungsweise, sondern auch die Art der Anwendung: Die künstlich hergestellten Antikörper werden ein bis zweimal im Monat unter die Haut gespritzt und gelangen über den Blutstrom an ihren Wirkort, die Lunge.

Ansatzpunkt microRNAs

Bei den so genannten microRNAs handelt es sich um kleine RNA-Moleküle, die eine entscheidende Rolle im komplexen Netzwerk der Genregulation besitzen und zumindest mitbestimmen, welche Gene wann aktiv sind und somit zur Herstellung von Proteinen herangezogen werden. Sie rücken zunehmend in den Fokus der Asthmaforschung.

So geht man davon aus, dass sie einen wichtigen Mechanismus bei der frühkindlichen Prägung des Asthmarisikos durch Umwelteinflüsse darstellen. Fehlregulierte regulatorische microRNAs, die die Expression asthmarelevanter Gene steuern, zu identifizieren und deren Funktion zu charakterisieren, ist eines der Forschungsziele der Zukunft. Dabei geht es einerseits darum herauszufinden, ob diese Moleküle als Biomarker für die Früherkennung der Krankheit selbst beziehungsweise von Patienten mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko dienen könnten. Andererseits wird erforscht, ob eine frühe Beeinflussung dieses microRNA-Gen-Netzwerks, etwa durch Immunmodulation, Möglichkeiten bietet, die Erkrankung zu behandeln – im Idealfall bevor sie überhaupt zum Ausbruch kommt.

Wie vielversprechend dieser Ansatz ist, zeigt eine Studie von Forschern der Universität von Newcastle. Den Wissenschaftlern gelang es, durch die medikamentöse Blockade einer fehlerhaften microRNA, Asthma bei Mäusen erfolgreich zu therapieren. Bis eine solche Therapie auch beim Menschen zum Einsatz kommen könnte, ist allerdings noch viel Forschungsarbeit zu verrichten.

Ansatzpunkt DNA

Eine 2015 präsentierte Wirkstoffklasse sind sogenannte DNAzyme. Diese DNAzyme sind enzymatisch wirksame künstliche DNA-Moleküle. Sie sollen den Aufbau von entzündungsauslösenden Proteinen (Zytokinen) unterbinden. Diese neue Wirksstoffklasse befindet sich allerdings noch in der Erforschung und weitere Studien sind nötig, bevor das Potenzial dieser Wirkstoffklasse als Therapeutikum beurteilt werden kann.

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Informationen zum Inhalt

Quellen:

Letzte Aktualisierung:

30.04.2018

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