Vorklinische und klinische Studien

Großrechner
Hochleistungsfähige Großrechner helfen die Wirkung einzuschätzen. Foto: Bernd Müller

Ein Wirkstoffkandidat ist gefunden und ausreichend optimiert. Nun muss er sich noch in der Praxis bewähren, in vorklinischen und klinischen Studien: In der vor- oder präklinischen Phase überprüfen Pharmakologen und Toxikologen die neuen Wirkstoff-Kandidaten im Experiment. Sie untersuchen sowohl gewünschte als auch unerwünschte Wirkungen, um möglichst viele Reaktionen zu erfassen, die die Substanzen verursachen können.

Im Bereich "Pharmakodynamik" wird geprüft, ob die Bindung der Wirkstoffe an das Target tatsächlich den gewünschten physiologischen Effekt hat, also ob die Substanzen wirklich dazu beitragen können, die Erkrankung zu lindern oder zu heilen.

In der "Pharmakokinetik" wird die Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung der Wirkstoffe analysiert. Es kann vorkommen, dass eine in Magen oder Leber vorzeitig abgebaute Substanz ihren eigentlichen Wirkort gar nicht erreicht.

Erste Bewährung in der präklinischen Phase

Toxikologen untersuchen, ob die Substanzen Nebenwirkungen haben oder gar giftig sind, ob sie Krebs oder Erbgutveränderungen auslösen und ob sie Embryonen schädigen (= teratogen) können. Da die Wirkstoffdosis von großer Bedeutung ist, ermitteln die Wissenschaftler in der präklinischen Phase auch das so genannte therapeutische Fenster der Substanzen: Das ist die Spanne zwischen Minimaldosis, bei der ein therapeutischer Effekt sichtbar wird, und Maximaldosis, bei der gerade noch keine toxischen Wirkungen auftreten.

Tests in silico und in vitro

Für diese Untersuchungen stehen den Wissenschaftlern unterschiedliche Testverfahren zur Verfügung. In silico – das heißt mit Computern – simulieren sie zahlreiche Prozesse, um prinzipiell untaugliche Wirkstoff-Kandidaten frühzeitig auszumustern. Dann testen sie die Kandidaten in vitro – also im Reagenzglas und in der Petrischale – an Bakterien und Zell- und Gewebekulturen, und schließlich in vivo, in Tierversuchen, um die komplexen Interaktionen der Wirkstoffe in einem Gesamtorganismus zu analysieren.
Bis zu diesem Entwicklungsstand sind in der Regel bereits drei bis fünf Jahre vergangen und schon viele potentielle Wirkstoff-Kandidaten wieder ausgemustert worden.

Klinische Studien: Die ultimative Bewährungsprobe

Die Wirkstoff-Kandidaten, die die vorklinischen Tests erfolgreich abgeschlossen haben und allen Ansprüchen an Wirksamkeit und Sicherheit genügen, werden dann erstmals am Menschen untersucht – sie treten in die klinische Prüfung ein.
Alles in allem ist es durchaus eine Herausforderung, einen neuen Wirkstoff zu entwickeln. Am Ende muss der Wirkstoff :

• spezifisch an Moleküle im Körper binden, die in irgendeiner Weise an der Krankheit beteiligt sind
• diese Zielmoleküle erreichen, ohne zuvor abgebaut und ausgeschieden zu werden
• die Zielmoleküle so verändern können, dass dadurch die Erkrankung gelindert oder geheilt wird
• wieder abgebaut und ausgeschieden werden können, da sonst Überdosierung droht.

Zudem sollte er selbst bei mehrfacher Überdosierung nicht giftig sein und für Embryonen möglichst unbedenklich sein, sonst muss verhütet werden. Er darf außerdem keine riskanten Nebenwirkungen oder gefährlichen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten oder Nahrungsmitteln haben. Nicht zuletzt muss er in großem Maßstab – großtechnisch – herstellbar sein.

Haben die Wirkstoffe diese ersten Bewährungsproben bestanden, geht es an die klinischen Tests. Diese unterteilen sich in vier Phasen.

Phase I -Studien - Sicherheit, Wechsel- und Nebenwirkungen

Phase I-Studien
Im Rahmen von Phase I-Studien erhalten Probanden eine geringe Menge des Wirkstoffs. Foto: Fotolia

Zunächst stehen die Sicherheit und Verträglichkeit und das Verhalten der Wirkstoff-Kandidaten im Körper auf dem Prüfstand. Unter ärztlicher Aufsicht erhält eine kleine Gruppe von gesunden Personen – freiwillige Probanden, die zuvor umfassend über die Studie und ihre möglichen Risiken informiert wurden – eine sehr geringe Menge an Wirkstoff. Bei guter Verträglichkeit wird die Dosis dann bei anderen Probanden schrittweise erhöht, bis die maximal verträgliche Dosis gefunden ist. Währenddessen beobachten die Ärzte die Blutwerte und Parameter wie Blutdruck, Herzfrequenz und EKG, um mögliche Nebenwirkungen zu erkennen. Durch Blut-, Urin- und Stuhluntersuchungen stellen sie fest, wie die Wirkstoffe im Körper aufgenommen, verteilt, verstoffwechselt und wieder ausgeschieden werden.

In weiteren Studien überprüfen sie mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Bestandteilen von Nahrungsmitteln. Die Ergebnisse der Untersuchungen werden mit den Vorhersagen aus den Tierexperimenten der präklinischen Phase verglichen. Eine Aussage darüber, ob die Substanzen therapeutisch wirksam sind, lässt sich bis jetzt noch nicht treffen, denn bei allen Testpersonen der Phase I handelt es sich ja um gesunde Probanden.

Für alle klinischen Prüfungen am Menschen gelten strenge ethische und wissenschaftliche Grundsätze. Ein Studienprotokoll beschreibt im Detail, was untersucht werden soll, wie die Prüfungen durchgeführt werden und weshalb sie notwendig sind. Diese Prüfpläne müssen von den Arzneimittelzulassungsbehörden und einer unabhängigen Ethikkommission genehmigt werden. Sollten sich schwere Nebenwirkungen oder sonstige Probleme in Zusammenhang mit der Wirkstoffgabe einstellen, wird die Studie abgebrochen. Erweisen sich Wirkstoff-Kandidaten in Phase I aber als gut verträglich, werden sie in den anschließenden Phasen II und III an Kranken erprobt.

GUT ZU WISSEN

Die Galanik ist nach dem griechischen Arzt Galenos von Pergamon, geb. um 129 benannt. 

Galenik – die Kunst des Verpackens

Vor Eintritt in die klinischen Phasen II und III müssen die Wirkstoff-Kandidaten noch in geeigneter Weise "verpackt" werden. Dies ist Aufgabe der Galenik. Durch Galenik werden die Wirkstoffe – in Verbindung mit Trägersubstanzen, die selbst keine medizinische Wirkung haben – zu dosierfähigen und gebrauchsfertigen Produkten, die je nach Art der Anwendung als Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Salben, Pflaster, Saft, Sprays, Tinkturen oder Infusionen angeboten werden. Mit galenischen Methoden lassen sich darüber hinaus auch die Verweildauer und Konzentration der Wirkstoffe im Körper und der Ort ihrer Wirkung beeinflussen. Auch für die Stabilität der Wirkstoffe bis zur Anwendung und für ihre Herstellung in industriellem Maßstab ist die Galenik von besonderer Bedeutung.

Phase II- und III-Studien zur Wirkstoffprüfung

Patientenkollektive
Im Rahmen der Phase II- und Phase III-Studien wird der Arzneistoff an immer größeren Patientengruppen getestet. Foto: Fotolia

In Phase II der Wirkstoffprüfung werden erstmals Patienten mit einbezogen. An typischerweise 100 bis 500 Patienten, die sich freiwillig zur Studienteilnahme bereit erklärt haben, wird untersucht, ob die Wirkstoffe überhaupt den gewünschten Behandlungseffekt auf die Erkrankung haben. Ferner wird analysiert, ob und wie häufig Nebenwirkungen auftreten und welche Dosis am besten für eine Behandlung geeignet ist.

In der klinischen Phase III erproben Ärzte die Wirkstoffe dann an Tausenden von Patienten, um zu sehen, ob sich die Wirksamkeit und die Sicherheit der Wirkstoffe auch bei sehr vielen unterschiedlichen Patienten bestätigen lassen. Auch hier werden Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten dokumentiert.


Vergleich verschiedener Gruppen

Sowohl bei Phase-II- als auch bei Phase-III-Studien werden immer unterschiedlich behandelte Patientengruppen miteinander verglichen (kontrollierte Studien). Typischerweise erhält die eine Gruppe das neue Medikament, die andere das gängige Standardpräparat. Bei anderen Studiendesigns bekommen beide Gruppen die gleiche Grundbehandlung, aber eine Gruppe erhält zusätzlich den neuen Wirkstoff-Kandidaten, die andere dagegen ein Placebo, ein Scheinmedikament ohne jeglichen Wirkstoff.

Die Patienten werden meist nach dem Zufallsprinzip (Losverfahren) auf die beiden Gruppen aufgeteilt; man spricht dann von randomisierten Studien. Wissen weder Patienten noch Ärzte, wer den neuen Wirkstoff oder nur das Placebo erhalten hat, handelt es sich um eine so genannte Doppelblind-Studie. Die Wirkstoffpackungen tragen dann nur Codenummern, die in den Patientenakten vermerkt werden. Erst nach Studienende werden sie entschlüsselt und die Ergebnisse der beiden Patientengruppen miteinander verglichen. Dadurch soll vermieden werden, dass sich psychologische Effekte – Hoffnungen oder Befürchtungen seitens der Patienten, aber auch der Ärzte – auf das Studienergebnis auswirken.

Die Auswertung der Studiendaten zeigt schließlich, ob die Ergebnisse von medizinischer Relevanz sind und ob es sich lohnt, die Zulassung für das Medikament zu beantragen.

Wirkstoffentwicklung: Zulassung und Phase IV

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn ist für die Zulassung von Pharmaka in Deutschland zuständig. Foto: Andreas Beer

Nach erfolgreichem Abschluss der Phasen I bis Phase II und III wird ein umfassendes Zulassungsdossier – ein Common Technical Document (= CTD) – erstellt, in dem alle Daten zur Herstellung, zur präklinischen Prüfung und zu den drei klinischen Phasen dargestellt und bewertet werden. Dieses Dossier, das mehrere hundert Aktenordner Material umfassen kann, dient den zuständigen Arzneimittelbehörden als Grundlage für die Entscheidung, ob der Wirkstoff zugelassen wird. Berücksichtigt werden die pharmazeutische Qualität, die Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit sowie das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Substanz.

In Deutschland sind für die Zulassung vor allem das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, kurz BfArM, und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI; Blutprodukte und Impfstoffe) zuständig. In Europa ist das die European Medicines Agency, EMEA, und in den USA die Food and Drug Administration, FDA. Das Zulassungsverfahren kann bis zu zwei Jahre in Anspruch nehmen. Entspricht der Wirkstoff allen Qualitätsstandards, erfolgt die Zulassung und er kommt als Medikament auf den Markt.

Nach der Zulassung

Auch nach der Zulassung und Markteinführung eines Arzneistoffs ist der Hersteller verpflichtet, in so genannten Nachzulassungs- oder Phase IV-Studien Hinweise zu unerwünschten Wirkungen zu sammeln, auszuwerten und den Behörden mitzuteilen. Dies betrifft vor allem Langzeitwirkungen und sehr seltene Nebenwirkungen, die in der klinischen Phase III mit einigen Tausend Patienten nicht erfassbar waren. Gegebenenfalls wird dann die Anwendungsvorschrift geändert oder – bei schweren Nebenwirkungen – sogar die Zulassung widerrufen. Worst case für einen Arzneimittel-Hersteller!

Bekannte Beispiele dafür sind in jüngerer Zeit das Antirheumatikum Vioxx, bei dem in Langzeitbeobachtungen erhöhte Risiken für Herzinfarkte und Schlaganfälle beobachtet wurden, und der Lipidsenker Lipobay, der in Kombination mit einem anderen Präparat zur Zerstörung von Muskelgewebe und zu tödlichem Nierenversagen führen kann.

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Informationen zum Inhalt

Quellen:

Wissenschaftliche Beratung und Zusammenarbeit:

Prof. Michael Sattler, Dr. Eva Schlosser, Helmholtz Zentrum München, Institut für Strukturbiologie
Dr. Regina Feederle, Helmholtz Zentrum München, Core Facility Monoklonale Antikörper

Quellen: 

Klebe, Gerhard: Wirkstoffdesign – Entwurf und Wirkung von ArzneistoffenSpektrum Akademischer Verlag, 2. Auflage 2009, 634 Seiten, ISBN: 978-3-8274-2046-6

Weiterführende Informationen

Letzte Aktualisierung:

17.02.2016

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