Wirkstoffentwicklung - Grundlagen

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe ist aufwändig und zeitintensiv. Um die Vorgänge besser zu verstehen, erfahren Sie hier einiges über die Grundlagen und wichtige Begriffe. 

Am Beginn steht zunächst die Suche nach einem geeigneten Ansatzpunkt für eine Therapie, einem so genannten Zielmolekül.

 

 

Bändermodell eines Enzyms
Bändermodell eines Enzyms. Dieses kann als Target für die Arzneimitteltherapie dienen. Grafik: TimBarrel

Bei einigen wenigen Krankheitsbildern ist es relativ einfach, einen Wirkstoff zu entwickeln. Wenn die Ursache der Krankheit darin liegt, dass dem Körper etwas ganz oder teilweise fehlt. Bei Patienten mit der Bluterkrankheit werden zum Beispiel Blutgerinnungsfaktoren nicht oder in nicht genügender Menge produziert. Um solchen Patienten zu helfen, muss „nur“ die entsprechende Substanz hergestellt oder gewonnen und verabreicht werden. In den meisten Fällen verursachen jedoch Infektionen oder ein fehlerhaftes Zusammenspiel körpereigener Moleküle die Erkrankung. Dann ist die Wirkstoff-Entwicklung deutlich komplexer.

Vorgänge verstehen, Ansatzpunkte finden

Am Beginn steht zunächst die Suche nach einem geeigneten Ansatzpunkt für eine Therapie, einem Zielmolekül (= Target). Gesucht werden Moleküle, die direkt oder indirekt einen Einfluss auf das Krankheitsgeschehen haben. Dazu müssen die biochemischen Abläufe im Körper, die bei einer Erkrankung gestört oder verändert sind, genau bekannt sein.

Bei der Fülle an körpereigenen Proteinen ist es aber ein schwieriges und aufwändiges Unterfangen, eine geeignete Zielstruktur für die medikamentöse Therapie einer Krankheit zu finden. In den meisten Fällen helfen hier Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung über die molekularen Mechanismen der betreffenden Erkrankung. Auch die im Jahr 2003 abgeschlossene vollständige Entschlüsselung des menschlichen Genoms war ein großer Fortschritt für die Wirkstoff-Forschung, da sich aus diesen Daten viele Hinweise auf mögliche Ansatzpunkte für eine Therapie ergeben haben.

Enzyme und Rezeptoren als Zielmoleküle

Von Bedeutung sind hier vor allem Enzyme – Proteine, die die chemische Umwandlung von Stoffen bewirken – und Rezeptoren, also Bindungsstellen für Hormone und andere Botenstoffe. Besonders die Signalketten in der Zelle, über die letztlich alle wichtigen Körperfunktionen gesteuert werden, stehen im Mittelpunkt des Interesses der Wirkstoff-Forschung. Denn viele der an der Signalübertragung beteiligten Proteine sind potentiell als Zielstrukturen für eine Therapie nutzbar. Eine Voraussetzung dafür ist allerdings, dass sich die biologischen Aktivitäten dieser Zielstrukturen überhaupt von außen beeinflussen lassen. Ist so ein Ansatz gefunden, dann kann das Zielmolekül durch Gabe eines Wirkstoffs gehemmt oder stimuliert werden. So wird die Erkrankung gelindert oder sogar geheilt.

Gut zu wissen

Im Schnitt erreichen in den USA von rund 10.000 in der präklinischen Forschung getesteten Wirkstoffen etwa fünf die klinische Forschung. Von diesen erhält schließlich nur einer die Zulassung durch die Arzneimittelbehörde FDA.

Geeignete Techniken unterstützen die Suche

Auf der Suche nach geeigneten Proteinen, die im Krankheitsgeschehen von Bedeutung sind, greifen Wissenschaftler auf verschiedene Methoden zurück.

DNA-Microarray Technologie: Wenn eine Zelle neue Proteine herstellt, wird erst eine Übersetzung des entsprechenden Genabschnittes angefertigt. Diese sogenannte Boten-RNA (=mRNA) kann mithilfe dieser Technik identifiziert werden. 

Protein-Microarrays: Hiermit lassen sich Wechselwirkungen von verschiedenen Proteinen miteinander analysieren. 

RNA-Interferenz-Methode: Ob ein gefundenes Zielmolekül sich als Wirkstoff eignet, kann mit dieser Methode untersucht werden. Dabei werden bestimmte Boten-RNAs und damit die Proteine die nach ihrer Anleitung gebaut werden sollen, gezielt ausgeschaltet. Ändert sich in der Folge der krankheitsspezifische Prozess auf Zellebene, so kommt das blockierte Protein als Zielmolekül für ein Medikament in Betracht.

Zielmolekül identifiziert - wie geht es weiter?

Mikrotiterplatten
Mithilfe dieser Mikrotiterplatten werden passgenaue Wirkstoffe gesucht. Foto: S. Jähnichen

Ist eine Zielstruktur, durch die eine Krankheit unter Umständen positiv beeinflusst werden kann, identifiziert, beginnt die eigentliche „Jagd“ nach Wirkstoffen. Zumeist sucht man nach kleinen chemischen Substanzen (so genannten small molecules, mit Molekulargewichten unter 500 Dalton, ein Dalton entspricht in etwa der Masse eines Wasserstoffatoms), die sich aufgrund ihrer Struktur gut an die Zielstruktur anlagern können und dadurch eventuell einen hemmenden (oder stimulierenden) Effekt haben. Dazu werden Hunderttausende oder gar Millionen von unterschiedlichen chemischen Substanzen im Reagenzglas (= in vitro) getestet, ob sie an das Target binden können. Für jedes Zielmolekül muss dafür ein eigener Test entwickelt werden. Diese Tests – in der Fachsprache als high throughput screening oder Hochdurchsatz-Verfahren bezeichnet –  sind miniaturisiert und laufen vollständig automatisch ab, das spart viel Zeit. Sie finden in so genannten Mikrotiterplatten statt, bei denen ganz kleine Mengen, im tausendstel Milliliter-Bereich untersucht werden. Alle Portionier-, Misch- und Messarbeiten werden von Robotern durchgeführt. Bindet eine Substanz erfolgreich, wird das mithilfe eines Fluoreszenzsignals, welches farbig aufleuchtet, angezeigt und automatisch mit Hilfe von Computern ausgewertet.

Gut zu wissen:

Je nach Fragestellung werden zum Aufbau solcher Bibliotheken zwei unterschiedliche methodische Ansätze verwendet, die Parallel-Synthese und die Split-and-Pool-Synthese.

Ein Treffer unter tausend Kandidaten

Diese unspezifische Suche hat naturgemäß eine relativ niedrige Trefferquote: Von 1000 getesteten Substanzen zeigen zwischen einer und fünf eine Bindung an das Zielmolekül. Solche Substanzen werden als „Hits“ – Treffer – bezeichnet.

Woher aber stammen diese vielen unterschiedlichen Moleküle, die per Hochdurchsatz-Verfahren getestet werden? Viele Pharma-Unternehmen haben riesige Bibliotheken mit – fast – allen erdenklichen Substanzen und Substanzklassen angelegt. Diese Substanzen können chemisch hergestellt worden sein (= synthetische Substanz-Bibliotheken) – oder aus Pflanzen, Pilzen, Algen, Bakterien oder anderen Lebewesen isoliert worden sein (= Naturstoff-Bibliotheken). Synthetische Bibliotheken werden heutzutage meist mittels der kombinatorischen Chemie hergestellt. Dabei geht man, vereinfacht ausgedrückt, von einer relativ kleinen Anzahl unterschiedlicher Grundsubstanzen aus und lässt sie mit verschiedenen Reagenzien chemisch reagieren.
Dazu ein Beispiel: Lässt man 20 Grundsubstanzen mit 50 verschiedenen Reagenzien reagieren, so können daraus 1.000 Produkte entstehen. Lässt man diese 1.000 Produkte dann erneut mit 50 Reagenzien reagieren, so erhält man – theoretisch – 50.000 unterschiedliche Produkte, die alle auf den 20 Grundsubstanzen basieren. Diese vielen Varianten werden dann systematisch auf ihre Bindefähigkeit hin getestet.

Zielgerichtet: Rational Drug Design

Deutlich zielgerichteter in der Wirkstoff-Findung ist die Methode des Rational Drug Design. Hier werden Strukturinformationen über das Zielmolekül oder – falls vorhanden – von natürlich vorkommenden Varianten in die Suche nach Wirkstoff-Kandidaten mit einbezogen. Die dreidimensionalen Raumstrukturen von Protein-Targets können in vielen Fällen durch Methoden wie Röntgenstrahl-Kristallographie beziehungsweise durch Kernmagnetresonanz (NMR)-Spektroskopie ermittelt werden.

Ausgerüstet mit diesen Informationen werden dann mit Computerprogrammen Datenbanken durchsucht, die die Strukturen von unzähligen chemischen Substanzen enthalten. Per Computer filtert man dann solche Substanzen heraus, die möglicherweise mit dem Target interagieren können. Dass das tatsächlich so ist, muss dann aber im Laborexperiment getestet werden. Dieses Verfahren ähnelt einem drei-dimensionalen Puzzle, bei dem kleine Moleküle gesucht werden, die am besten in eine Bindungstasche des Protein-Targets passen. Der große Vorteil ist, dass die Wissenschaftler direkt am Computer sehen können, wie gut das Puzzle zusammenpasst und darüber die kleinen Moleküle gezielt und rational optimieren können.

Wirkstoffe designen: Virtuelle Suche am PC

Finden sich in den Datenbanken jedoch keine solchen Substanzen, können mit anderen Computerprogrammen virtuelle Moleküle konstruiert werden (auch computational chemistry genannt), die nach Stand des Wissens mit hoher Wahrscheinlichkeit an das Zielmokekül binden. Daraufhin werden Datenbanken nach realen Molekülen durchsucht, die ähnliche Eigenschaften wie die virtuellen Moleküle haben (= virtual screening). Zweck dieser Analysen ist es, von vornherein die Suche nach möglichen Wirkstoff-Kandidaten so einzugrenzen, dass der Aufwand für das Screening überschaubar bleibt. Dies ist zum ersten Mal bei dem Wirkstoff Zanamivir gelungen, der zur Behandlung der Grippe eingesetzt wird: Hier wurde durch rational drug design ein Wirkstoff gefunden, der an Neuraminidase bindet, einem für die Virusfreisetzung wichtigen Enzym. Inzwischen gibt es zahlreiche weitere Beispiele für erfolgreiches rational drug design. 

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Informationen zum Inhalt

Quellen:

Wissenschaftliche Beratung und Zusammenarbeit:

Prof. Michael Sattler, Dr. Eva Schlosser, Helmholtz Zentrum München, Institut für Strukturbiologie
Dr. Regina Feederle, Helmholtz Zentrum München, Core Facility Monoklonale Antikörper

Quellen: 

Klebe, Gerhard: Wirkstoffdesign – Entwurf und Wirkung von ArzneistoffenSpektrum Akademischer Verlag, 2. Auflage 2009, 634 Seiten, ISBN: 978-3-8274-2046-6

Weiterführende Informationen

Letzte Aktualisierung:

17.02.2016

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