Leitsubstanzen und Wirkstoffkandidaten

Molekülmodell
Über computational chemistry und Molekülmodelle wird der Arzneistoff optimiert. Foto: Bernd Müller

Die beim Screening gefundenen Hits sind praktisch immer nur Ausgangspunkte für wirkungsvollere Substanzen. Es kommt nur sehr selten vor, dass ein Hit unverändert alle Tests besteht und direkt zum Wirkstoff eines Medikaments wird. Wurden beim Screening mehrere Hits gefunden, können die Wissenschaftler versuchen, die Gemeinsamkeiten zwischen ihnen zu erkennen und Teile oder Eigenschaften mehrerer Hit-Substanzen in einer zu vereinen, um dadurch die Target-Bindung weiter zu verbessern.

Eigenschaften eines guten Wirkstoff-Kandidaten

Aber Bindung allein ist nicht alles: Die Substanz muss zum Beispiel relativ gut wasserlöslich sein, um als künftiger Wirkstoff überhaupt vom Körper aufgenommen zu werden. Sie darf nicht zu schnell abgebaut werden und sie sollte möglichst selektiv an ihr Zielmolekül und nicht auch an andere Moleküle binden.

In Kürze:

Der Wirkstoff muss spezifisch an Moleküle im Körper binden, die in irgendeiner Weise an der Krankheit beteiligt sind.

Vom Kandidaten zur Leitstruktur

Bei der Optimierung all dieser Eigenschaften spielt wiederum die computational chemistry eine zentrale Rolle. Durch sie können nicht nur die Bindungseigenschaften, sondern auch biophysikalische Eigenschaften und toxische Effekte von Strukturen und Strukturveränderungen vorhergesagt werden. Letztlich müssen diese Vorhersagen aber immer experimentell bestätigt werden. Haben die Chemiker dann die Substanz in zahlreichen Zyklen von Modifikationen und Screenings so weit optimiert, dass sie in ihren grundlegenden Eigenschaften bereits dem anvisierten Wirkstoff entspricht – ein Prozess, der Jahre dauern kann – dann bezeichnet man die Substanz als Leitstruktur oder englisch als lead oder lead compound.

Medizinischer Feinschliff

Aber auch Leitstrukturen sind noch weit davon entfernt, fertige Wirkstoffe zu sein. Sie zeigen in vitro zwar schon die erwünschten biologischen Wirkungen, haben aber in Bezug auf Wirkstärke, Selektivität oder ihren pharmakokinetischen (= Wirkung des Medikaments im Körper) Eigenschaften noch nicht die für einen Arzneistoff notwendigen Qualitäten. Diesen Feinschliff erhalten sie in der Medizinischen Chemie: Hier werden sie durch manchmal Hunderte von chemischen Umbauten und Modifikationen – immer gefolgt von umfangreichen Testreihen – so optimiert, dass sie den Anforderungen an einen modernen Wirkstoff entsprechen.

Biologics - Therapeutisch wirksame Proteine

Antikörper Removab
Gentechnisch hergestellte Proteine wie der Antikörper Removab helfen bei der Therapie zahlreicher Krankheiten. Grafik: Trion

Die Erforschung und Entwicklung von Wirkstoffen, die auf small molecules beruhen, hat sich in den letzten Jahren merklich verlangsamt: Es wurden nur verhältnismäßig wenig neuartige chemische Substanzen, so genannte New Chemical Entities (NCEs), entdeckt, die für die Therapie von Krankheiten geeignet sind.

Ganz anders die Situation bei therapeutisch wirksamen Proteinen, den so genannten Biologics: Hier gibt es sowohl im Bereich der Forschung als auch in der klinischen Anwendung zahlreiche viel versprechende Neuentwicklungen. Fachleute sind sich sicher, dass Biologics ein großes Zukunftspotential besitzen und einen wichtigen Wachstumsmotor für die Biotechnologie und Pharmaindustrie darstellen. Im Jahr 2008 betrug gemäß Boston Consulting Group Report „Medizinische Biotechnologie in Deutschland 2009" der Anteil der Biologics am Umsatz des gesamten deutschen Pharmamarktes schon 16 Prozent, in einzelnen Bereichen wie zum Beispiel der Immunologie (53 Prozent) und der Krebstherapie (26 Prozent) sogar noch mehr.

Zellen als Proteinbauer

Interferone
Interferone sind Biologics mit antiviraler und antitumoraler Aktivität. Grafik: Nevit Dilmen / NCBI

Biologics – auch Biologicals, Biologika, Biopharmazeutika oder Biopharmaka genannt – sind gentechnisch hergestellte Proteine, die die Funktion von körpereigenen Zielstrukturen aktivieren oder hemmen und dadurch eine therapeutische Wirkung ausüben.

Zur Herstellung eines Biologics wird – vereinfacht dargestellt – die genetische Information (= DNA) für das betreffende Protein mithilfe von gentechnischen Methoden in spezielle Zelllinien überführt, die das gewünschte Protein herstellen sollen (= Produktionszelllinien). Nach der Produktion des Stoffes durch die Zellen wird das Protein gereinigt, damit es weiter verwendbar ist.

Als Produktionszellen dienen entweder Säugetier-Zelllinien, Insekten-Zelllinien oder Mikroorganismen wie beispielsweise Hefezellen oder E.coli-Bakterien. Die Art der Produktionszellen ist von großer Bedeutung, da die Zusammensetzung der Proteine je nach Zellart unterschiedlich modifiziert werden: In Säugerzellen und Insektenzellen erhalten sie ein ähnliches oder gleiches Glykosylierungsmuster wie im menschlichen Organismus – Glykosylierung ist die Anheftung von Kohlenhydratketten –, in Hefe-Zellen werden sie zwar auch glykosyliert, aber nach einem anderen Schema, und in E.coli-Zellen findet keine Glykosylierung statt. Die Art und Weise der Glykosylierung ist für die Funktion eines Biologics aber oft von entscheidender Bedeutung.


Ein weiterer Unterschied der Produktionszellen ist, dass Bakterien das zusammengebaute Protein im Zellinnern ansammeln, während Säugetier-, Insekten- und Hefezellen es in der Regel in das umgebende Kulturmedium abgeben. Von da kann es dann relativ leicht aufgereinigt werden kann.

Welche Arten von Biologics gibt es?

Nach Angaben des Verbands forschender Arzneimittelhersteller waren mit Stand Ende Januar 2010 in Deutschland mindestens 137 Arzneimittel mit gentechnisch hergestellten Wirkstoffen zugelassen. Diese auch als rekombinante Arzneimittel bezeichneten Wirkstoffe werden zur Behandlung beziehungsweise Prophylaxe vieler verschiedenartiger Erkrankungen eingesetzt. Beispiele dafür sind:

Hormone, zum Beispiel Insulin bei Diabetes, Somatotropin bei WachstumsstörungenGerinnungsfaktoren (Faktor VIII und IX) bei BlutgerinnungsstörungenFibrinolytika (gewebespezifischer Plasminogenaktivator t-PA) bei Gefäßverschlüssen (Thrombosen, Embolien, Herzinfarkt, Schlaganfall)

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren, zum Beispiel Erythropoietin (EPO) bei Blutarmut (= Anämie)

Zytokine, beispielsweise Interferon-beta bei Multipler Sklerose und Morbus Crohn und Interleukin-2 beim Nierenzellkarzinom

TNF-alpha-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis

Impfstoffe gegen Hepatitis A und B, HPV (humane Papilloma-Viren, Gebärmutterhalskrebs), Cholera, Diphtherie, Tetanus und andere

Monoklonale Antikörper bei Krebs (unter anderem Darmkrebs, Brustkrebs und Non-Hodgkin-Lymphome), rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Asthma etc.

Eine laufend aktualisierte Liste der in Deutschland zugelassenen rekombinanten Arzneimittel kann hier aufgerufen werden.

Erythropoetin
Biologics wie Erythropoetin (grün), hier als Komplex mit dem Rezeptor, werden heute biotechnologisch hergestellt. Grafik: Ayacop

Biologics wirken sehr spezifisch auf ihr Target. Grund dafür ist, dass sie normalerweise eine sehr ähnliche oder sogar identische Struktur haben wie das natürlicherweise im Körper vorkommende Protein, das ja im Verlauf der Evolution optimal an das Target angepasst wurde.

Biologics sind in großen Mengen in Fermentern, in denen die Zellen optimale Wachstumsbedingungen vorfinden, herstellbar. Viele Proteine mit hoher Wirksamkeit (= Effektor-Proteine) kommen in der Natur in nur sehr geringen Mengen vor, und ihre Gewinnung ist aufwändig und teuer. Ein Beispiel dafür ist das Hormon Erythropoietin (EPO), das in winzigen Mengen in den Nieren hergestellt wird und die Bildung von roten Blutkörperchen – Erythrozyten – im Knochenmark anregt. Patienten mit Nierenschäden produzieren zu wenig EPO und leiden daher an Blutarmut. Früher konnten sie nur mit wiederholten Bluttransfusionen behandelt werden. Seit 1988 steht rekombinantes EPO für eine wesentlich schonendere Behandlung zu Verfügung. EPO-Präparate sind mittlerweile auch für andere Erkrankungen zugelassen, bei denen die natürliche Bildung von Erythrozyten nicht ausreicht. Wäre EPO nicht gentechnisch herstellbar, bliebe als Quelle nur menschlicher Urin. Für die Jahresbehandlung eines einzigen Dialysepatienten bräuchte man 1,6 Millionen Liter davon.

Gut zu wissen:

Monoklonale Antikörper sind die Biologics, die derzeit am intensivsten erforscht und weiterentwickelt werden. Mehr dazu finden Sie hier

Unabhängigkeit von tierischen und humanen Quellen

Durch Biologics wird man von tierischen oder menschlichen Wirkstoff-Quellen unabhängig. Ein Beispiel hierfür ist Insulin. Dieses wurde früher aus den Bauchspeicheldrüsen von Schweinen und Rindern gewonnen. Ohne rekombinantes Insulin hätten nach Meinung von Fachleuten etwa ab 1995 die Schlachttiere den Bedarf der Diabetiker der Welt nicht mehr abdecken können. Darüber hinaus ist die Insulin-Produktion nicht mehr durch Tierkrankheiten und -seuchen gefährdet.

Geringeres Infektionsrisiko

Biologics helfen, Infektionen zu vermeiden. In früheren Jahren wurde zum Beispiel das Oberflächenprotein HBsAg von Hepatitis B-Viren (HBV) zur Herstellung von HBV-Impfstoffen aus dem Blut infizierter Patienten gewonnen – eine gefährliche Arbeit für die Mitarbeiter der Blutspendeeinrichtungen. Der HBV-Impfstoff war das erste marktreife rekombinante Vakzin, in Deutschland wurde es 1988 zugelassen. Ein weiteres Beispiel ist das Hormon Somatotropin, das bei Wachstumsstörungen von Kindern eingesetzt wird. Früher wurde es aus den Gehirnen – genauer: den Hypophysen – von Leichen gewonnen. In einigen Fällen führte das allerdings zur Übertragung der tödlichen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Durch rekombinantes Somatotropin, das 1986 in Deutschland zugelassen wurde, ist diese Gefahr gebannt. Auch Gerinnungsfaktoren wurden früher aus menschlichem Blutplasma gewonnen, allerdings waren sie immer wieder mit Viren verunreinigt und viele Bluter infizierten sich daher mit Hepatitis B oder C oder dem AIDS-Virus.

Therapeutische Wirkung verbessert

In Biologics kann die therapeutische Wirkung durch gentechnische Modifikationen optimiert werden. Der seit 1996 zugelassene Wirkstoff Reteplase ist ein gutes Beispiel dafür: Ausgangsmolekül dafür war das t-PA-Protein, das Blutgerinnsel auflösen kann und bei Herzinfarkt und Schlaganfall eingesetzt wird. t-PA hat jedoch den Nachteil, dass es bereits nach wenigen Minuten von der Leber aus dem Blut entfernt wird und nicht mehr wirkt. Wissenschaftler entfernten ein Stück aus dem t-PA-Gen mit der Folge, dass das verkleinerte t-PA-Protein – Reteplase – nicht mehr von der Leber erkannt wird und daher länger im Blut verbleibt. Nun genügen zwei Injektionen mit dem Wirkstoff, eine lang dauernde Infusion ist nicht mehr notwendig.

Neue synthetische Wirkstoffe

Als Biologics können neue Protein-Wirkstoffe kreiert werden, die es in der Natur so nicht gibt. Beispiel für ein solches Designer-Protein ist Etanercept, ein Biological gegen Rheumatoide Arthritis. Bei dieser Autoimmunerkrankung greifen Immunzellen fälschlicherweise körpereigene Gelenke und Organe an und zerstören sie nach und nach. Dabei spielt der Botenstoff TNF-alpha eine wichtige Rolle: Durch ihn werden die Immunzellen aktiviert und die Entzündungsreaktionen immer weiter verstärkt. Mit gentechnischen Methoden konstruierten Wissenschaftler ein neuartiges Fusionsgen, indem sie die Genfragmente für den Rezeptor von TNF-alpha und für den konstanten Teil von Immunglobulinen zusammenfügten. Wird das von diesem künstlichen Gen kodierte Fusionsprotein ins Blut injiziert, fängt es mit dem Rezeptorfragment einen Teil der zirkulierenden TNF-alpha-Botenstoffe ab, ehe diese die Empfängerzellen erreichen, und die Entzündungsprozesse lassen nach. Dieses Fusionsprotein – Etanercept genannt – wird heute außer bei Rheumatoider Arthritis auch bei anderen Entzündungskrankheiten eingesetzt.

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Informationen zum Inhalt

Quellen:

Wissenschaftliche Beratung und Zusammenarbeit:

Prof. Michael Sattler, Dr. Eva Schlosser, Helmholtz Zentrum München, Institut für Strukturbiologie
Dr. Regina Feederle, Helmholtz Zentrum München, Core Facility Monoklonale Antikörper

Quellen: 

Klebe, Gerhard: Wirkstoffdesign – Entwurf und Wirkung von ArzneistoffenSpektrum Akademischer Verlag, 2. Auflage 2009, 634 Seiten, ISBN: 978-3-8274-2046-6

Weiterführende Informationen

Letzte Aktualisierung:

17.02.2016

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