Grundlagenforschung

Neuer Forschungsansatz für Therapien bei Lungenfibrose?

20. Sep 2021

Spezielle Immunzellen, sogenannte Makrophagen und ein Signalstoff, der den programmierten Zelltod (Apoptose) hemmt, scheinen bei der Entstehung von Lungenfibrose eine Rolle zu spielen. Dies zeigen Forschende in einer Studie, die in der Zeitschrift `Cell Death and Differentiation` veröffentlicht wurde. Im Tiermodell ist es ihnen zudem gelungen, den fibrotischen Umbau von Lungengewebe mit einem bereits zugelassenen Wirkstoff rückgängig zu machen.

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Bereits bekannt war, dass das Fortscheiten von Lungenfibrose mit einer Apoptose-Resistenz von Lungenmakrophagen einhergeht. Makrophagen sind bestimmte Zellen des Immunsystems, die aus Vorläuferzellen, den sogenannten Monozyten, entstehen. Apoptose ist ein regulierter Selbstzerstörungsprozess für Zellen, die eine Bedrohung für den Organismus darstellen oder nicht mehr benötigt werden. Der genaue Mechanismus, wie Makrophagen resistent gegen den programmierten Zelltod werden, war bislang nicht bekannt.

Um die Zusammenhänge besser zu verstehen, isolierten die Forschenden mit Hilfe von Lungenspülungen Makrophagen von gesunden und an idiopathischer Lungenfibrose (IPF) erkrankten Menschen. Sie fanden heraus, dass bei Menschen mit IPF ein bestimmtes Protein, Bcl-2 (für engl. B-cell lymphoma 2) vermehrt vorhanden war. Auch in einem Tiermodell für IPF waren die Bcl-2-Level in Lungenmakrophagen erhöht. Bcl-2 spielt bei der Regulierung der Apoptose eine Rolle: Ist es in großen Mengen vorhanden, kann dies den programmierten Zelltod hemmen. 
Schalteten die Forschenden das Bcl-2-Gen in den Makrophagen des IPF-Mausmodells aus, sodass das Protein nicht mehr hergestellt wurde, konnte dies die Tiere tatsächlich davor schützen, eine Lungenfibrose zu entwickeln.

In weiteren Analysen nutzen die Wissenschaftler:innen den Wirkstoff ABT-199. ABT-199 ist ein sogenannter Bcl-2-Hemmer, es unterdrückt also die Aktivität von Bcl-2. Für die Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) – einer bestimmten seltenen Form von Blutkrebs – ist der Wirkstoff bereits zugelassen. Wurden die Tiere mit Lungenfibrose mit ABT-199 behandelt, konnte dies die typischen fibrotischen Umbauprozesse in der Lunge rückgängig machen. 

Weitere Studien müssen folgen

Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass von Monozyten stemmende Makrophagen beim Fortscheiten der Lungenfibrose eine wichtige Rolle spielen, so die Forschenden. Die Signalwege rund um Bcl-2 und die Apoptoseresistenz der Makrophagen könnte außerdem ein neuer Forschungsansatz für die Suche nach neuen Therapieoptionen bei Lungenfibrose sein. Wann und ob aus diesem Ansatz jedoch wirklich Medikamente für die Lungenfibrose-Behandlung hervorgehen, ist zum jetzigen Zeitpunkt allerdings noch nicht absehbar.

Quellen:

  • Gu, L. et al.: Targeting Cpt1a-Bcl-2 interaction modulates apoptosis resistance and fibrotic remodeling. In: Cell Death and Differentiation, 20. August 2021
  • University of Alabama at Birmingham: Reversal of lung fibrosis in mouse model suggests a novel therapeutic target for pulmonary fibrosis. Meldung vom 23. August 2021 

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