Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Was ist das?

Bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) wird das Protein (Eiweißstoff) Alpha-1-Antitrypsin (AAT) durch einen genetischen Defekt auf Chromosom 14 nicht mehr oder nicht in ausreichender Menge hergestellt. Die seltene Stoffwechselerkrankung ist vererbbar, kann also von den Eltern an ihre Kinder weitergegeben werden.

Alpha-1-Antitrypsin wird hauptsächlich in der Leber gebildet und von dort in die Blutbahn abgegeben. Besonders in der Lunge spielt der Eiweißstoff eine wichtige Rolle, denn dort inaktiviert es sogenannte Proteasen. Dies sind Enzyme, die Eiweißmoleküle spalten und abbauen. Bei entzündlichen Prozessen und chronischen Reizzuständen werden sie vermehrt produziert.

Fehlt Alpha-1-Antitrypsin, werden die Enzyme nicht mehr ausreichen inaktiviert und es kommt zu einer ungehemmten und überschießenden Aktivität der Proteasen. In Folge wird das Lungengewebe immer mehr geschädigt.

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Folgen und Symptome

Besonders zwei Schädigungen zeigen sich durch einen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel:

  • Schäden in der Lunge:
    Zum einen wird das Lungengewebe durch den AAT-Mangel und die überaktiven Proteasen vermehrt geschädigt. Es kommt zu einer chronischen Entzündung des Lungengewebes. Häufig auch zu einer chronischen Verengung der Bronchien. Dies wird auch als chronisch-obstruktive Lungenerkrankung oder COPD bezeichnet. Im weiteren Verlauf der Erkrankung entsteht eine Überblähung der Lunge, die Lungenbläschen werden zerstört und es entwickelt sich ein Lungenemphysem.

    Durch den Verlust der Lungenbläschen verkleinert sich die Lungenoberfläche, sodass weniger Fläche für den Gasaustausch zur Verfügung steht. Betroffene berichten über Atemnot und ein Druckgefühl im Brustkorb sowie über ein erschwertes Ausatmen.

    Zigarettenrauchen inaktiviert das AAT in der Lunge und fördert daher die Entwicklung der chronischen Entzündung bei AATM zusätzlich. Gleichzeitig kann eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung und als Folge dessen ein Lungenemphysem aber auch ohne den genetischen Defekt des Alpha-1-Antitrypsins entstehen.
  • Schäden in der Leber:
    Durch den Defekt im AAT-Gen kann sich das fehlgebildete Alpha-1-Antitrypsin auch in den Leberzellen ansammeln, da diese das falsch gebildete Protein nicht in die Blutbahn abgeben können. In Folge kann eine entzündliche Leberschädigung entstehen, die sich durch weitere chronisch-entzündliche Prozesse bis hin zu einer Leberzirrhose (Verhärtung und Vernarbung des Lebergewebes) entwickeln kann.

Beschwerden der Lunge treten meist zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr auf, die Störungen der Leber können sich jedoch schon wesentlich früher – auch im Kindes- und Jugendalter – zeigen. Typisch ist eine Gelbfärbung der Haut bei Neugeborenen (sog. neonataler Ikterus), die meistens aber nur vorübergehend ist. Allgemein lässt sich sagen, dass durch einen AAT-Mangel verursachte Lebererkrankungen seltener und auch meist nicht so ausgeprägt sind wie die Erkrankungen der Lunge.

AAT-Mangel: Vererbung, Formen und Genetik

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist eine sogenannte autosomal rezessiv vererbbare Erkrankung. Das heißt, nur wenn die geerbten Genvarianten von beiden Elternteilen einen Defekt aufweisen, zeigen sich AATM-Symptome. 

Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel entsteht durch Veränderungen (Mutationen) im sogenannten Serpina1-Gen (Serin-Protease-Inhibitor) auf Chromosom 14. Inzwischen sind mehr als 100 verschiedene Mutationen bekannt, darunter auch viele seltene Mutationen, die die Funktion von Alpha-1-Antitrypsin beeinträchtigen und zu unterschiedlichen Schweregraden der Erkrankung führen können.  

AATM-Typen

Die Bennenung der verschiedenen Typen des AAT-Mangels ist recht kompliziert und richtet sich nach der genetischen Variante.

Die gesunde Variante des Gens wird als M bezeichnet, die verschiedenen Mutationstypen mit Buchstaben von A bis Z und Null (0). Bei der Bezeichnung des genetischen Typs wird die Abkürzung PI für Proteinase-Inhibitor vorangestellt, die beiden folgenden Großbuchstaben geben den Zustand der beiden Genkopien an. Gesunde Personen mit zwei korrekten Genkopien gehören also zum Typ PI*MM.

  • Personen mit nur einer defekten Genkopie sind sogenannte heterozygote Träger , zum Beispiel PI*MZ-Typ. Der AAT-Blutspiegel ist bei Menschen mit diesem Genotyp nur leicht reduziert, sodass sie ein leicht erhöhtes Risiko für Lungen- bzw. Lebererkrankungen haben. Zusätzliche schädliche Faktoren, wie das Zigarettenrauchen können jedoch besonders bei diesen Personen das Risiko für COPD oder ein Lungenemphysem zusätzlich erhöhen.

  • Der häufigste Typ bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist der homozygote Z-Typ PI*ZZ. Menschen mit diesem Typ tragen in beiden Genkopien die Z-Mutation. Dies führt zu einem stark ausgeprägten AAT-Mangel, sodass die Konzentration von Alpha-1-Antitrypsin im Blut dieser Personen oft erheblich verringert ist. Das Risiko für eine COPD beziehungsweise ein Lungenemphysem liegt beim PI*ZZ-Typ bei über 50 Prozent.

  • Die zweithäufigste Mutation des AAT-Gens ist die S-Mutation. Sie führt zu einer Erkrankung mit relativ milder Ausprägung. Bei Menschen mit nur einem defekten Gen (also heterozygot, PI*MS) ist das Risiko für Lungen- und/oder Lebererkrankung im Vergleich zur Normalbevölkerung nicht erhöht. Erst wenn beide Gene von der S-Mutation betroffen sind (also homozygot, PI*SS), kann es zu Lungenerkrankungen kommen.

    Im Vergleich zur Z-Mutation ist die Ausprägung von Lungenerkrankungen aber deutlich geringer, ein vermehrtes Auftreten von Lebererkrankungen ist bei Menschen mit S-Mutation nicht beschrieben.

  • Bei der Null-Mutation ist kein AAT nachweisbar.

Die meisten seltenen Mutationen haben zusätzlich zu dem Buchstaben noch einen Namen, der sich nach dem Geburtsort des Patienten/der Patientin oder nach dem Ort beziehungsweise dem Institut richtet, wo die Mutation als erstes entdeckt wurde, z.B. Pi* MWürzburg, Pi*LOffenbach. Darüber hinaus gibt einige sehr seltene Mutationen, die bis jetzt nur einmal entdeckt wurden.

Das Deutsche Alpha-1-Register erfasst AAT-Mangel-Patientinnen und Patienten in Deutschland.

Regelmäßig werden die Teilnehmenden befragt und zu Kontrolluntersuchungen eingeladen. Die Ergebnisse sollen dabei helfen, den Langzeitverlauf der Krankheit beurteilen zu können, Verlaufsformen zu dokumentieren und die Versorgung und Therapie entsprechend anzupassen.

Wissenschaftliche Beratung:

PD Dr. med. Timm Greulich und Dipl.-Biol. Martina Veith, Universitätsklinikum Marburg, Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL)

Quellen:

     

  • Herold, G. (2007): Innere Medizin, Eigenverlag
  • American Thoracic Society/European Respiratory Society (Hrsg.), Standards for the Diagnosis and Management of Individuals with alpha-1 antitrypsin Deficiency, 2003, In: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol 168, 818-896
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  • Biedermann, A., Köhnlein, T.: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – eine versteckte Ursache der COPD: Überblick über Pathogenese, Diagnostik, Klinik und Therapie. Dtsch Arztebl 2006; 103(26): A-1828 / B-1569 / C-1518
  • Greulich, T. et al.: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) – Ein Expertenstatement. Positionspapier der DGP, 03.06.2020 

Letzte Aktualisierung: 30.11.2020

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