Was macht die COPD-Forschung?

Schon heute leiden weltweit je nach Schätzungen beziehungsweise Hochrechnungen zwischen 200 und gut 300 Millionen Menschen an COPD – und die Zahl wird nach Ansicht von Experten in Zukunft noch weiter zunehmen. Leider ist bis heute keine ursächliche Heilung möglich. Doch gerade in den letzten Jahren hat die Forschung viele neue Erkenntnisse gewonnen, die das Verständnis der Erkrankung verbessert haben. Dies ist auch das Verdienst von Projekten wie der 1997 ins Leben gerufenen Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Diese auf der ganzen Welt operierende Initiative hat sich zum Ziel gesetzt, sowohl die Prävention als auch die Behandlung und Versorgung von COPD zu verbessern. Auch in Deutschland werden die wissenschaftlichen Anstrengungen weiter intensiviert. So gibt es seit 2009 das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte Krankheitsbezogene Kompetenznetz Asthma / COPD, an dem diverse Universitäten und Forschungseinrichtungen beteiligt sind. Ihr Ziel: Das Verständnis der Krankheitsprozesse voranzubringen, um damit neue, effektivere Therapien zu entwickeln.

Wichtiger Ansatzpunkt – das Immunsystem

In der Bronchialschleimhaut und im Sputum von COPD-Patienten kommen zahlreiche Immunzellen vor, etwa neutrophile Granulozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten. Über die Ausschüttung von Botenstoffen sind diese Zellen an Entzündungsvorgängen in der Bronchialschleimhaut beteiligt. Eine wichtige Rolle spielen zahlenmäßig die neutrophilen Granulozyten. Sie aktivieren in der Bronchialschleimhaut verschiedene Enzyme, die das Bindegewebe im Lungenparenchym, dem aus Alveolen bestehenden Funktionsgewebe der Lunge, zerstören.

Neben den neutrophilen Granulozyten rücken seit einigen Jahren auch die Makrophagen stärker ins Blickfeld der Forschung. Diese Abwehrzellen gehören zu den weißen Blutkörperchen und zerstören im Atemsystem Viren, Bakterien und Aerosolpartikel. Forscher am Lungenforschungszentrum Comprehensive Pneumology Center in München konnten vor einiger Zeit erstmals eine Makrophagenpopulation im Sputum nachweisen, deren Zellen kleiner als die bisher bekannten Makrophagen sind. Diese so genannten kleinen Sputummakrophagen machen im Bronchialsekret von Gesunden nur etwa zehn Prozent aller Makrophagen aus, im Sekret von COPD-Kranken jedoch bis zu 90 Prozent. Man nimmt an, dass die kleinen Sputummakrophagen eine entscheidende Rolle in den Entzündungsprozessen spielen. So ergab eine Analyse der Makrophagen, dass sie große Mengen des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) produzieren. Dieses Zytokin hält den Entzündungsstatus in der Zelle aufrecht und kann so zur Entstehung der COPD beitragen.

Die ebenfalls am CPC ansässige Arbeitsgruppe Immunopathologie der COPD konzentriert sich auf eine andere Klasse von Immunzellen – die T-Lymphozyten. Mit Hilfe eines Mausmodells untersucht sie die Rolle der verschiedenen Subtypen der T-Zellen auf die Entwicklung der COPD.

Auch autoimmunwirksame Antikörper scheinen an den strukturellen Veränderungen in der Lunge beteiligt zu sein. So konnten Pneumologen der Universitäten Pittsburgh und Boston/USA bei COPD-Patienten erhöhte Werte von Autoantikörpern nachweisen, die sich gegen körpereigene Lungenepithelzellen richten. Und auch andere Studien deuten darauf hin, dass eine Autoimmunreaktion beim Krankheitsmechanismus der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung eine Rolle spielen könnte. Die genauen Zusammenhänge, die auch Ansatzpunkte für neue Therapien bieten würden, müssen aber noch besser erforscht werden.

 

Reparaturprozesse verstehen - und ankurbeln

Es gibt einen neuen, möglicherweise revolutionären Behandlungsansatz bei COPD und Lungenemphysem: Er gibt Anlass zu der Hoffnung dass Lungengewebe prinzipiell in der Lage ist, sich selbst zu erneuern. Die Forschung hat Signalmoleküle entdeckt, die das Wachstum der Lungenbläschen befördern. Solche Wachstums- und Regenerationsprozesse zu verstehen und anzukurbeln ist das Ziel von Wissenschaftlern rund um den Globus. Im Visier haben sie dabei unter anderem den WNT /β-Catenin-Signalweg, der es Zellen ermöglicht, auf äußere Signale zu reagieren und der offenbar eine wichtige Funktion bei der Zellentwicklung besitzt. Gemeinsam mit Kollegen der Universität Gießen konnten die Münchner Forscher am Helmholtz Zentrum zeigen, dass seine Aktivität sowohl bei COPD-Patienten als auch in Krankheitsmodellen bei Tieren reduziert ist. Es gelang ihnen , den WNT /β-Catenin-Signalweg künstlich zu aktivieren. Im Modellsystem führte dies zu einer Linderung des Emphysems und zu einer Verbesserung der Lungenfunktion. Über diesen Signalweg die Reparaturmechanismen der Lunge zu fördern, könnte also ein künftiger Therapieansatz für die COPD sein.


Fahndung nach beteiligten Genen

Dass die COPD einen genetischen Hintergrund besitzt, steht zweifelsfrei fest. Unklar ist allerdings, welche Gene für die Entstehung der Krankheit von Bedeutung sind. Dazu soll die EvA-Studie neue Erkenntnisse liefern. An dem Projekt, das im Oktober 2008 gestartet ist, beteiligen sich 13 Forschungszentren aus neun europäischen Ländern. Die Abkürzung EvA steht für Emphysem versus Airway disease. Durch eine genaue Unterscheidung zwischen Lungenemphysem und chronischer Bronchitis mittels High-Resolution Computertomography und nachfolgender computergestützter Auswertung wollen die Forscher unter anderem herausfinden, ob es für die beiden Phänotypen der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung unterschiedliche genetische Varianten gibt.

Welche Gene sind für die unterschiedliche Ausprägung der COPD beim Erwachsenen verantwortlich? Weshalb erkranken nur 20 Prozent aller Raucher? Und warum bekommen auch Nichtraucher eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung? Solchen Fragestellungen gehen Münchner Forscher am Helmholtz Zentrum München in Neuherberg nach. Um Antworten zu finden, analysieren die Forscher bereits vorhandene Probensammlungen von COPD-Patienten, beteiligen sich aber auch an großen internationalen Multicenter-Studien. Denn weltweit fahnden Wissenschaftler nach den Orten im Erbgut, die die Entwicklung und Ausprägung der Krankheit mitbestimmen. Erst im September 2011 konnte ein großes Forscherkonsortium, dem auch Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München angehören, 16 neue Genorte identifizieren, die mit der Lungenfunktion und dem Gesundheitszustand des Organs assoziiert sind.

 

Sind neue Medikamente in Aussicht?

Aus dem immer besser werdenden Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen der COPD sich ergeben viele mögliche Ansatzpunkte für neue Therapien. Eine der Hauptstoßrichtungen ist dabei die Entwicklung von Medikamenten, die der Entzündung in den Atemwegen entgegenwirken. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass so genannte p38-MAPK-Inhibitoren die Produktion des Entzündungsmediators Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-alpha) bei COPD-Patienten senken. Die p-38 mitogen aktivierte Proteinkinase – so der volle Name – kurbelt vereinfacht gesagt die Entzündungsreaktion an und ist bekanntermaßen bei der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung erhöht.

Studien laufen auch mit einer Reihe von anderen Substanzen wie beispielsweise Statinen oder Makroliden, die alle entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften besitzen. Zu diesen Medikamenten gehören auch die so genannten PDE-4-Hemmer. Sie unterdrücken den Entzündungsprozess, in dem sie die daran beteiligten Immunzellen beeinflussen. Mit Roflumilast wurde Mitte 2010 der erste PDE-4-Hemmer in Europa zugelassen. Nach den internationalen Leitlinien wird das Medikament eine Option zur Behandlung von Patienten mit schwerer COPD und häufigen Exazerbationen.

GUT ZU WISSEN:

Im August 2010 wurde der erste PDE-4-Hemmer zur Behandlung der COPD in Deutschland zugelassen.

Vitamin A gegen COPD?

Einen weiteren Therapieansatz bietet Vitamin-A-Säure. Abkömmlinge der Vitamin A-Säure, so genannte Retinoide, sind an der Entwicklung der Alveolen beteiligt, wie Tierversuche gezeigt haben. Dabei wurde Ratten mit einem künstlich erzeugten Emphysem Vitamin-A-Säure in die Bauchhöhle gespritzt. Nach der Behandlung kam es bei den Versuchstieren zu einem Wiederaufbau der Alveolen. Ob diese Wirkungsweise auch beim Menschen greift, ist noch nicht nachgewiesen. Dass Vitamin-A-Säure das Potenzial hat, die Emphysembildung zu verlangsamen, haben Versuche mit Zellen von COPD-Patienten gezeigt. Wissenschaftler vermuten, dass Vitamin A ein bestimmtes Enzymungleichgewicht in den Makrophagen von COPD-Patienten aufheben könnte: Normalerweise sind das eiweißspaltende Enzym MMP-9 (Matrix Metalloprotease) und sein Gegenspieler TIMP-1 (Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinasis) in gleichen Konzentrationen vorhanden. Bei der COPD ist dieses Gleichgewicht gestört. Die Folge: Lungengewebe wird abgebaut. Vitamin-A-Säure könnte den Gewebeabbau verlangsamen, indem es MMP-9 hemmt und TIMP-1 aktiviert. Allerdings erhielten die Hoffnungen, Vitamin-A-Säure im Kampf gegen die COPD einsetzen zu können, einen Dämpfer. So kommt eine im August 2011 publizierte Studie von Wissenschaftlern der Universitätsklinik Gießen und Marburg zu dem Schluss, dass die Substanz ein Risiko für unerwünschte Nebeneffekte auf emphysematöse Lungen berge. Dass Potenzial der Vitamin-A-Säure muss deshalb noch weiter erforscht werden.


Neue Wege in der Diagnose

Auch in der Diagnose der COPD eröffnet das bessere Verständnis der Krankheitsmechanismen neue Optionen. So lassen sich durch eine Sputumanalyse bestimmte Entzündungsmarker schon in frühen Krankheitsstadien nachweisen. Dadurch können Ärzte die COPD einfacher von anderen Lungenkrankheiten abgrenzen und den Erfolg bestimmter Therapieformen besser abschätzen. Bis vor einigen Jahren war die gängige Methode zur Zellgewinnung die Bronchoalveoläre Lavage (BAL). Dabei wird mit einem Endoskop Spülflüssigkeit in die Lunge eingebracht und wieder abgesaugt. Da im fortgeschrittenen Stadium die Atemwege stark verengt sein können, eignet sich die Bronchoalveoläre Lavage aber nicht für alle Patienten. Deshalb gewinnt seit einigen Jahren die induzierte Sputumgewinnung als nicht-invasive Methode an Bedeutung: Über einen Ultraschallvernebler wird Kochsalzlösung in steigenden Konzentrationen inhaliert. Durch den Salzgehalt wird die Schleimschicht, die auf dem Lungenepithel im oberen Bronchialtrakt liegt, verflüssigt und kann abgehustet werden.

Aus den Sputumproben können Zellen isoliert und mikroskopisch oder mit der Durchflusszytometrie bestimmt werden. Bisher ist die Sputumanalyse noch nicht Bestandteil der ärztlichen Routine-Diagnostik - weil die dafür nötigen Biomarker noch nicht ausreichend definiert sind. In Zukunft könnte die Untersuchung von Sputumproben aber an Bedeutung gewinnen, um beispielsweise über den Einsatz von Therapien zu entscheiden. So zeigen Studien, dass COPD-Patienten, deren Sputum besonders viele eosinophile Granulozyten enthält, ihre FEV1-Werte durch eine inhalative Glukokortikoid-Therapie verbessern können.

IN KÜRZE:

Die Sputumanalyse könnte in der COPD-Diagnostik an Bedeutung gewinnen. 

Eine Möglichkeit, den Therapieerfolg abzuschätzen, ist die Analyse von Ausatemluft, dem Exhalat. Ausatemluft besteht zu einem Großteil aus Wasserdampf, der mit Hilfe von Kühlung kondensiert. Bei der gängigen Methode der Exhalat-Gewinnung atmet der Proband in Ruhe über ein Mundstück durch ein Ventil, in dem Ein- und Ausatemluft separiert werden. Die Ausatemluft wird durch ein Kühlsystem geleitet und das so gewonnene Kondensat kann auf bestimmte Biomarker analysiert werden. Gut untersucht sind Stickstoffmonoxid (NO) und Wasserstoffperoxid (H2O2). Beide Entzündungsmarker eignen sich zur Überprüfung des Therapieerfolgs.

 

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Informationen zum Inhalt

Quellen:

Ansatzpunkt Immunsystem

•    Vogelmeyer C. et al.: Pathogenese der COPD. In: Der Internist, 2006, 47 (9): 885 – 894

•    Helmholtz Zentrum München: Entzündliche Lungenerkrankungen. In: Broschüre "Vom Labor in die Klinik. Translationale Forschung", S. 13-16

•    Feghali-Bostwick C. et al.: Autoantibodies in Patients with Chronic Obstructive pulmonary Disease. In American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2008, 177: 156-163

•    Brandsma C. et al.: The search for autoantibodies against elastin, collagen and decorin in COPD. In: European Respiratory Journal, 2011, 37(5): 1289-1292

Ansatzpunkt Reparaturprozess

•    Kneidinger N. et al.: Activation of the WNT/β-Catenin Pathway Attenuates Experimental Emphysema. In European Journal of Respiratory an Critical Care Medicine, 2011, 183(6): 723-733



Ansatzpunkt Gene

•    EvA – Emphysema versus Airway Disease


•    Artigas, M. S. et al.: Genome-wide association and large-scale follow up identifies 16 new loci influencing lung function. In: Nature Genetics, 2011, 43: 1082 – 1090



Ansatzpunkt neue Medikamente

•    Singh, d. et al.: A randomized, placebo-controlled study of the effects of the p38 MAPK inhibitor SB-681323 on blood biomarkers of inflammation in COPD patients. In: Journal of Clinical Pharmacology, 2010, 50(1): 94-100

•    Pharmazeutische Zeitung 2010 : Erste PDE-4-Hemmer verfügbar

•    GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease: Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (evidence-based guidelines), Updated 2010


•    COPD: PDE-4-Hemmer als neues Therapieprinzip Pressemitteilung Clinicum 2009


Ansatzpunkt Vitamin A

•    Bailey c. et al.: Novel Approaches for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. In: The Proceedings of the American Thoracic Society, 2007, 4: 543-548

•    Mao, J. et al.: All-trans Retinoic Acid Modulates the Balance of Matrix Metalloproteinase-9 and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 in Patients with Emphysema. In: Chest, 2003, 124 (5): 1724 – 1732


•    Seifart, C. et al.: All-trans retinoic acid results in irregular repair of septa and fails to inhibit proinflammatory macrophages. In: European Respiratory Journal, 2011, 38(2): 425-429



Ansatzpunkt Neue Diagnostik

•    Lacy, P., et. al.: Sputum analysis in diagnosis and management of obstructive airway disease. In: Therapeutics and clinical risk management, 2005; 1 (3): 169-179

•  Snell, N., Newbold, P.: The clinical utility of biomarkers in asthma and COPD. In: Current Opinionin Pharmacology, 2008; 8: 222-235

Letzte Aktualisierung:

20.02.2012

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