Was macht die COPD-Forschung?

Schon heute leiden weltweit je nach Schätzungen beziehungsweise Hochrechnungen zwischen 200 und 300 Millionen Menschen an COPD – und die Zahl wird nach Ansicht von Experten in Zukunft noch weiter zunehmen. Leider ist bis heute keine Heilung möglich. Doch gerade in den letzten Jahren hat die Forschung viele neue Erkenntnisse gewonnen, die das Verständnis der Erkrankung verbessert haben. Dies ist auch das Verdienst von Projekten wie der 1997 ins Leben gerufenen Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Diese auf der ganzen Welt operierende Initiative hat sich zum Ziel gesetzt, sowohl die Prävention als auch die Behandlung und Versorgung von COPD zu verbessern. Auch in Deutschland werden die wissenschaftlichen Anstrengungen weiter intensiviert. So gibt es seit 2009 das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte krankheitsbezogene Kompetenznetz Asthma / COPD (AsCoNet), an dem diverse Universitäten und Forschungseinrichtungen beteiligt sind. Ihr Ziel: Das Verständnis der Krankheitsprozesse voranzubringen, um damit neue, effektivere Therapien zu entwickeln. Das Deutsche Zentrum für Lungenforschung (DZL) wurde 2011 auf Initiative der Bundesregierung gegründet. Hier kooperieren führende deutsche Forschungseinrichtungen und Kliniken an fünf Standorten mit dem Ziel, grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse in neue klinische Konzepte zur Verbesserung der Patientenversorgung umzusetzen.

Wichtiger Ansatzpunkt – die chronische Entzündung und das Immunsystem

In der Bronchialschleimhaut und im Sputum von COPD-Patienten kommen zahlreiche Immunzellen vor, etwa neutrophile Granulozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten. Über die Ausschüttung von Botenstoffen sind diese Zellen an Entzündungsvorgängen in der Bronchialschleimhaut beteiligt. Eine wichtige Rolle spielen die neutrophilen Granulozyten, welche für die bisher irreversiblen Umbauvorgänge in der Lunge mit verantwortlich sind.

Neben den neutrophilen Granulozyten rücken seit einigen Jahren auch die Makrophagen stärker ins Blickfeld der Forschung. Diese Abwehrzellen gehören zu den weißen Blutkörperchen und zerstören im Atemsystem Viren, Bakterien und Aerosolpartikel. Forscher am Lungenforschungszentrum Comprehensive Pneumology Center (CPC) in München konnten vor einiger Zeit erstmals eine Makrophagenpopulation im Sputum nachweisen, deren Zellen kleiner als die bisher bekannten Makrophagen sind. Diese so genannten kleinen Sputum-Makrophagen machen im Bronchialsekret von Gesunden nur etwa zehn Prozent aller Makrophagen aus, im Sekret von COPD-Kranken jedoch bis zu 90 Prozent.

Man nimmt an, dass die kleinen Sputum-Makrophagen eine entscheidende Rolle in den Entzündungsprozessen spielen. So ergab eine Analyse der Makrophagen, dass sie große Mengen des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) produzieren. Dieses Zytokin hält den Entzündungsstatus in der Zelle aufrecht und kann so zur Entstehung der COPD beitragen.

Die ebenfalls am CPC ansässige Arbeitsgruppe Immunopathologie der COPD konzentriert sich auf eine andere Klasse von Immunzellen – die T-Lymphozyten. Im Tiermodell untersucht sie die Rolle der verschiedenen Subtypen der T-Zellen auf die Entwicklung der COPD.

Auch autoimmunwirksame Antikörper scheinen an den strukturellen Veränderungen in der Lunge beteiligt zu sein. So konnten Pneumologen der Universitäten Pittsburgh und Boston/USA bei COPD-Patienten erhöhte Werte von Autoantikörpern nachweisen, die sich gegen körpereigene Lungenepithelzellen richten. Und auch andere Studien deuten darauf hin, dass eine Autoimmunreaktion beim Krankheitsmechanismus der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung eine Rolle spielen könnte. Die genauen Zusammenhänge, die auch Ansatzpunkte für neue Therapien bieten würden, müssen aber noch besser erforscht werden.

Reparaturprozesse verstehen - und ankurbeln

Es gibt Anlass zu der Hoffnung dass Lungengewebe prinzipiell in der Lage ist, sich selbst zu erneuern, was eine Grundvoraussetzung zur Therapie des Lungenemphysems ist. Die Forschung hat Signalmoleküle entdeckt, die das Wachstum der Lungenbläschen fördern. Solche Wachstums- und Regenerationsprozesse zu verstehen und anzukurbeln ist das Ziel von Wissenschaftlern rund um den Globus. Im Visier haben sie dabei unter anderem den WNT /β-Catenin-Signalweg, der es Zellen ermöglicht, auf äußere Signale zu reagieren und der offenbar eine wichtige Funktion bei der Zellentwicklung besitzt. Gemeinsam mit Kollegen der Universität Gießen konnten die Münchner Forscher am Helmholtz Zentrum zeigen, dass seine Aktivität sowohl bei COPD-Patienten als auch in Krankheitsmodellen bei Tieren reduziert ist. Es gelang ihnen, den WNT /β-Catenin-Signalweg künstlich zu aktivieren. Im Modellsystem führte dies zu einer Linderung des Emphysems und zu einer Verbesserung der Lungenfunktion. Über diesen Signalweg die Reparaturmechanismen der Lunge zu fördern könnte also ein künftiger Therapieansatz für die COPD sein.

Fahndung nach beteiligten Genen

Welche Gene sind für die unterschiedliche Ausprägung der COPD beim Erwachsenen verantwortlich? Weshalb erkranken nur 20 Prozent aller Raucher? Und warum bekommen auch Nichtraucher eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung? Solchen Fragestellungen gehen Münchner Forscher am Helmholtz Zentrum München nach. Um Antworten zu finden, analysieren die Forscher bereits vorhandene Probensammlungen von COPD-Patienten, beteiligen sich aber auch an großen internationalen Multicenter-Studien. Denn weltweit fahnden Wissenschaftler nach den Orten im Erbgut, die die Entwicklung und Ausprägung der Krankheit mitbestimmen.

2011 konnte ein großes Forscherkonsortium, dem auch Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München angehören, 16 neue Genorte identifizieren, die mit der Lungenfunktion und dem Gesundheitszustand des Organs assoziiert sind. Jedoch ist es bis heute noch nicht gelungen, das COPD-auslösende Gen zu identifizieren. Wahrscheinlich ist, dass es eine Reihe von Genen gibt, die auch erst im Zusammenhang mit Umwelteinflüssen (z.B. Zigarettenrauchen) zur Entstehung der COPD beitragen.

Neue Wege in der Diagnose von COPD

Auch in der Diagnose der COPD eröffnet das bessere Verständnis der Krankheitsmechanismen neue Optionen. So lassen sich durch eine Sputum-Analyse bestimmte Entzündungsmarker schon in frühen Krankheitsstadien nachweisen. Dadurch können Ärzte die COPD einfacher von anderen Lungenkrankheiten abgrenzen und den Erfolg bestimmter Therapieformen besser abschätzen. Bis vor einigen Jahren war die gängige Methode zur Zellgewinnung noch die Bronchoalveoläre Lavage (BAL). Dabei wird mit einem Endoskop Spülflüssigkeit in die Lunge eingebracht und wieder abgesaugt. Dieses Verfahren ist allerdings mit einer Lungenspiegelung verbunden und daher nur für bestimmte Fragestellungen in der Forschung einzusetzen. Deshalb gewinnt seit einigen Jahren die induzierte Sputumgewinnung als nicht-invasive Methode an Bedeutung: Über einen Ultraschallvernebler wird Kochsalzlösung in steigenden Konzentrationen inhaliert. Durch den Salzgehalt wird die Schleimschicht, die auf dem Lungenepithel im oberen Bronchialtrakt liegt, verflüssigt und kann abgehustet werden.

In den Sputumproben können Entzündungszellen und Entzündungsbotenstoffe bestimmt werden. Bisher ist die Sputumanalyse noch nicht Bestandteil der ärztlichen Routine-Diagnostik - weil die dafür nötigen Biomarker noch nicht ausreichend definiert sind. In Zukunft könnte die Untersuchung von Sputumproben aber an Bedeutung gewinnen, um beispielsweise über den Einsatz von Therapien zu entscheiden. So zeigen COPD-Patienten, deren Sputum besonders viele eosinophile Granulozyten enthält, in klinischen Studien ein besseres Ansprechen auf inhalative Kortikosteroid-Therapie.

Zudem bemühen sich Forscher im Deutschen Zentrum für Lungenforschung gerade darum, die Diagnostik im Atemexhalat zu verbessern. Atemexhalat ist die ausgeatmete Luft, die eine Vielzahl von flüchtigen Entzündungsmarkern beinhalten kann.

IN KÜRZE:

Die Sputumanalyse könnte ebenso wie die Untersuchung des Atemexhalats in der Diagnostik und Therapie der COPD an Bedeutung gewinnen. 

Sind neue Medikamente in Aussicht?

Aus dem immer besser werdenden Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen der COPD sich ergeben viele mögliche Ansatzpunkte für neue Therapien. Einer der Hauptansätze ist dabei die Entwicklung von Medikamenten, die der Entzündung in den Atemwegen entgegenwirken. Einige therapeutische Ansätze gegen die Entzündung bei COPD werden derzeit in klinischen Studien untersucht, so zum Beispiel die so genannten p38-MAPK-Inhibitoren. P38-MAPK-Inhibitoren verringern möglicherweise die Produktion von Entzündungsbotenstoffen bei COPD-Patienten.

Studien werden derzeit auch mit einer Reihe von anderen antientzündlichen Substanzen durchgeführt. Zu diesen Medikamenten gehören auch die so genannten PDE-4-Hemmer. Sie unterdrücken den Entzündungsprozess bei COPD. Mit Roflumilast wurde Mitte 2010 der erste PDE-4-Hemmer in Tablettenform in Europa zugelassen.

Neuere Überlegungen gehen dahin, PDE-4-Hemmer auch inhalativ zu verabreichen. Weitere Substanzen, die derzeit getestet werden, betreffen die so genannten CXCR-2 Antagonisten, die der Ansammlung von neutrophilen Granulozyten in der Lunge entgegenwirken. Auch wird getestet, ob die Behandlung der chronischen Entzündung durch Antikörper gegen die Entzündungsbotenstoffe Interleukin-17 oder Interleukin-5 helfen könnte.

Eine Zeit lang hat man große Erwartungen in Vitamin A zur medikamentösen Therapie des Lungenemphysems gesetzt, da mithilfe dieses Stoffes im Tiermodell die Lungenbläschen wieder aufgebaut werden konnten. Allerdings waren die Ergebnisse in verschiedenen weiteren Untersuchungen nicht überzeugend, so dass auf dem Gebiet der Wiederherstellung von Lungenbläschen weiterhin intensiv im Deutschen Zentrum für Lungenforschung geforscht wird.

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Informationen zum Inhalt

Quellen:

•    Wissenschaftliche Beratung: PD Dr. Henrik Watz, LungenClinic Grosshansdorf

Ansatzpunkt Immunsystem

•    Vogelmeyer C. et al.: Pathogenese der COPD. In: Der Internist, 2006, 47 (9): 885 – 894

•    Feghali-Bostwick C. et al.: Autoantibodies in Patients with Chronic Obstructive pulmonary Disease. In:  American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2008, 177: 156-163

•    Brandsma C. et al.: The search for autoantibodies against elastin, collagen and decorin in COPD. In: European Respiratory Journal, 2011, 37(5): 1289-1292

Ansatzpunkt Reparaturprozess

•    Kneidinger N. et al.: Activation of the WNT/β-Catenin Pathway Attenuates Experimental Emphysema. In American Journal of Respiratory an Critical Care Medicine, 2011, 183(6): 723-733


•    Barnes, P. et al., Cellular and molecular mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease. In: Clin Chest Med, 2014, 35(1): 71-86


Ansatzpunkt Gene

•    Artigas, M. S. et al.: Genome-wide association and large-scale follow up identifies 16 new loci influencing lung function. In: Nature Genetics, 2011, 43: 1082 – 1090


Ansatzpunkt neue Medikamente

•    Rennard, S. et al.: CXCR2 Antagonist MK-7123. A Phase 2 Proof-of-Concept Trial for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. In: Am J Respir Crit Care Med, 2015, 1;191(9):1001-11

•   Watz, H. et al.: Efficacy and safety of the p38 MAPK inhibitor losmapimod for patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. In: Lancet Respir Med, 2014, Jan; 2(1):63-72

•   Watz, H. et al.: Safety and tolerability of the inhaled phosphodiesterase 4 inhibitor GSK256066 in moderate COPD. In: Pulm Pharmacol Ther, 2013, 26(5):588-95

•   Caramori, G. et al.: Cytokine inhibition in the treatment of COPD. In: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2014, 28;9:397-412

•   Brightling, C.E. et al.: Benralizumab for chronic obstructive pulmonary disease and sputum eosinophilia: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a study. In: Lancet Respir Med, 2014, 2(11):891-901


Ansatzpunkt Vitamin A

•    Seifart, C. et al.: All-trans retinoic acid results in irregular repair of septa and fails to inhibit proinflammatory macrophages. In: European Respiratory Journal, 2011, 38(2): 425-429



Ansatzpunkt Neue Diagnostik

•   Nicholas, B. et al.: Induced sputum: a window to lung pathology. In: Biochem Soc Trans, 2009, 37(Pt 4):868-72

•   Pedersen, F. et al.: HOPE-preservation of paraffin-embedded sputum samples--a new way of bioprofiling in COPD. In: Respir Med, 2013, 107(4):587-95

•   Pedersen, F. et al.: Multi-analyte profiling of inflammatory mediators in COPD sputum--the effects of processing. In: Cytokine, 2015, 71(2):401-4

Letzte Aktualisierung:

29.09.2015

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